Манцкава М., Момцелидзе Н.
 

Издательство академии Ламберта (ISBN 978-3-659-66111-2) 2014 Lambert academic Publishing. www.lap-publishing.com.

Стресс. Историческая сводка

Стресс (от англ. Stress — давление, нажим, напор; гнёт; нагрузка; напряжение) — неспецифическая (общая) реакция организма на воздействие (физическое или психологическое), нарушающее его гомеостаз, а также соответствующее состояние нервной системы организма (или организма в целом).

[su_animate type=»rollIn»]

В медицине, физиологии, психологии выделяют положительную (эустресс) и отрицательную (дистресс) формы стресса. По характеру воздействия выделяют нервно-психический, тепловой или холодовой, световой и другие стрессы. Каким бы ни был стресс, «хорошим» или «плохим», эмоциональным или физическим (или тем и другим одновременно), воздействие его на организм имеет общие неспецифические черты.[/su_animate]

Впервые термин «стресс» в физиологию и психологию ввел Уолтер Кэннон в своих классических работах по универсальной реакции «бороться или бежать» (англ. fight-or-flight response. Знаменитый исследователь стресса канадский физиолог Ганс Селье в 1936 году опубликовал свою первую работу по общему адаптационному синдрому, но длительное время избегал употребления термина «стресс», поскольку тот использовался во многом для обозначения «нервно-психического» напряжения (синдром «бороться или бежать»). Только в 1946 году Селье начал систематически использовать термин «стресс» для общего адаптационного напряжения. Впервые физиологический стресс описан Гансом Селье как общий адаптационный синдром. Термин «стресс» он начал использовать позднее. Стресс есть неспецифический ответ организма на любое предъявление ему требования. Другими словами, кроме специфического эффекта, все воздействующие на нас агенты вызывают также и неспецифическую потребность осуществить приспособительные функции и тем самым восстановить нормальное состояние. Эти функции независимы от специфического воздействия. Неспецифические требования, предъявляемые воздействием как таковым, — это и есть сущность стресса — по Гансу Селье.

[su_spoiler title=»Развернуть»]

Еще в 1920-е годы, во время обучения в Пражском университете, Селье обратил внимание на то, что начало проявления любой инфекции одинаково (температура, слабость, потеря аппетита). В этом в общем-то известном факте он разглядел особое свойство  — универсальность, неспецифичность ответа на всякое повреждение. Экспериментами на крысах было показано, что они дают одинаковую реакцию как на отравление, так и на жару или холод. Другими исследователями была обнаружена сходная реакция у людей, получивших обширные ожоги.

При стрессе, наряду с элементами адаптации к сильным раздражителям, имеются элементы напряжения и даже повреждения. Именно универсальность сопровождающей стресс «триады изменений» — уменьшение тимуса, увеличение коры надпочечников и появление кровоизлияний и даже язв в слизистой желудочно-кишечного тракта — позволила Г. Селье высказать гипотезу об общем адаптационном синдроме (ОАС), получившим впоследствии название «стресс». Работа была опубликована в 1936 году в журнале «Nature». Многолетние исследования Г. Селье и его сотрудников и последователей во всем мире подтверждают, что стресс является неспецифической основой многих заболеваний.

Селье выделил 3 стадии общего адаптационного синдрома: реакция тревоги (мобилизация адаптационных возможностей — возможности эти ограничены), стадия сопротивляемости, стадия истощения.

Для каждой стадии описаны характерные изменения в нервно-эндокринном функционировании.
Изначально Селье рассматривал стресс исключительно как разрушительное, негативное явление. Позже Селье ввёл дополнительно понятие «положительный стресс» (Эустресс), а «отрицательный стресс» обозначил как дистресс. Развивая концепцию стресса, Г. Селье в 1938 г. предложил концепцию краткосрочной и среднесрочной адаптации (адаптации взрослых особей на временах, заметно меньших времени жизни), основанную на понятии адаптационной энергии. Концепция адаптационной энергии позволяет описывать индивидуальные адаптационные различия как различия в распределении адаптационной энергии по структурно-функциональной схеме системы адаптации (а также в количестве этой энергии). Сама эта схема может быть сложна, но едина внутри данного вида (для определенности, Селье рассматривает взрослых особей одного пола). В ряде конкретных физиологических экспериментов Селье показал, что перераспределение этого ресурса повышает сопротивляемость одним факторам и в то же время снижает сопротивляемость другим. Концепция адаптационной энергии приобрела «аксиоматическую» форму (кавычки означают, что эти аксиомы не дают истинной аксиоматики в математическом смысле).

Адаптационная энергия имеется в ограниченном количестве, заданном от рождения. Верхнее ограничение на количество адаптационной энергии, которое может быть использовано индивидом в любой момент (дискретного) времени. Это количество может быть сконцентрировано на одном направлении или распределено между различными направлениями ответа на множественные вызовы окружающей среды. Существует порог воздействия внешнего фактора, который должен быть перейден, чтобы вызвать адаптационный ответ.

Адаптационная энергия может быть активна при двух различных уровнях компетентности: первичный уровень, при котором порождение ответа происходит в ответ на высокий уровень фактора, с высокими затратами адаптационной энергии и вторичный уровень, на котором ответ порождается на низком уровне воздействия, при малых расходах адаптационной энергии. В 1952 году Голдстоун предложил критику и развитие теории Селье. Он дополняет лабораторные эксперименты Селье описанием типичных клинических случаев, подтверждающих эту картину. Голдстоун утверждает, что такое описание адаптации с помощью адаптационной энергии чрезвычайно полезно. При этом он опровергает первую аксиому, согласно которой адаптационная энергия имеется в ограниченном количестве, заданном от рождения.

Голдстоун предлагает концепцию постоянной продукции адаптационной энергии, которая может также накапливаться и храниться в ограниченном количестве, и демонстрирует что эта концепция даже лучше описывает эксперименты Селье, чем исходная идея постоянного адаптационного капитала. Он также использует работы Каррела, который изучал адаптацию к стимулам, лежащим ниже порога тревоги, и показал, что такие упражнения неспецифически усиливают («пробуждают») общую адаптационную реакцию, что противоречит чисто затратной концепции Селье, недостатки которой он впоследствии пытался преодолеть в своей концепции эустресса.

Голдстоун утверждает, что постоянно поступающие слабые негативные стимулы постоянно встречаются и преодолеваются непрерывно действующей адаптацией. Инициализирующий эффект стимулов состоит в пробуждении системы адаптации и в приведении ее в состояние готовности к более быстрому и эффективному ответу. Более сильные стимулы могут потребовать большего расхода адаптационной энергии, чем ее производится; тогда адаптационный резерв пускается в дело, а если он израсходуется, то наступает смерть. Существует максимально возможная скорость потребления адаптационной энергии, и на этом максимуме организм не может справиться ни с каким дополнительным стимулом. Описано, как один стимул может влиять на индивидуальную возможность адаптационного ответа на другие стимулы; исход зависит от конкретной ситуации. Пациент, который не может справиться с болезнью, способен ее преодолеть после умеренного дополнительного стимула.

В процессе адаптации к этому новому стимулу он может приобрести способность реагировать более интенсивно на все стимулы. В результате воздействия сильного стимула пациент может быть не в состоянии адаптироваться к дополнительному сильному стимулу. Если он успешно адаптируется к болезни, то эта адаптация может быть разрушена воздействием второго сильного стимула.

Для некоторых заболеваний (в частности, заболеваний адаптации) воздействие свежего сильного стимула может победить заболевание. Это воздействие всегда связано с риском, но оно также может нормализовать работу системы адаптации.

Аксиома Голдстоуна.

Адаптационная энергия может производиться, хотя ее производство снижается в старости, она также может сохраняться в форме адаптационного капитала, хотя емкость для этого капитала ограничена. Если индивид тратит свою адаптационную энергию быстрее, чем производит, то он расходует свой адаптационный капитал и умирает при его полном истощении.

Современные модели адаптации и адаптационной энергии базируются на идее лимитирующих факторов (впервые предложенной в 1828 г. К. Шпенглером и получившей известность в приложении к агроценозам после работ фон Либиха, 1840) и эволюционных принципах оптимальности, ведущих начало от работ Дж. Б. С. Холдейна. Адаптация представлена как эволюционно оптимальная система распределения адаптационной энергии на нейтрализацию наиболее вредных факторов.

Стресс и фармакология

Для терапии истощения нервной системы (которое возникает вследствие длительного (хронического) и/или интенсивного стресса) используют ноотропные лекарственные средства. Для симптоматического снижения выраженности стресса применяются анксиолитики, транквилизаторы.

Дальнейшее развитие теории стресса

Показано, что стресс (как классическая неспецифическая реакция в описании Г. Селье) — всего лишь одна из реакций, составляющих общую систему неспецифических адаптационных реакций организма, поскольку организм, как более чувствительная система, чем составляющие его подсистемы, реагирует на разные по силе и качеству раздражители, вызывающие колебания гомеостаза в пределах, в первую очередь, нормальных показателей, а стресс — это реакция на сильные раздражители.

Описан эффект группового стресса, проявляющийся в группах и популяциях, находящихся в тяжелых условиях существования: в типичной ситуации при увеличении адаптационной нагрузки уровень корреляций повышается, а в результате успешной адаптации — снижается. Наибольшую информацию о степени адаптированности популяции к экстремальным или просто изменившимся условиям несут корреляции между физиологическими параметрами. На основе эффекта создан метод корреляционной адаптометрии. Метод систематически используется в задачах мониторинга.

Применение метода множественной регрессии доказало возможность прогнозирования уровня стресса задолго до его наступления с целью выявления отдельных лиц (или групп лиц), особо подверженных стрессу. Данный метод позволяет не только заранее выявлять уровень стрессоустойчивости человека, но и с высокой точностью прогнозировать показатели уровня психического и соматического напряжения людей при стрессе.

Виды стресса

Виды стресса: эустресс и дистресс. Понятие имеет два значения — «стресс, вызванный положительными эмоциями» и «несильный стресс, мобилизующий организм».

Негативный тип стресса, с которым организм не в силах справиться. Он подрывает здоровье человека и может привести к тяжелым заболеваниям. От стресса страдает иммунная система. В стрессовом состоянии люди чаще оказываются жертвами инфекции, поскольку продукция иммунных клеток заметно падает в период физического или психического стресса. Эмоциональным стрессом называют эмоциональные процессы, сопровождающие стресс, и ведущие к неблагоприятным изменениям в организме. Во время стресса, эмоциональная реакция развивается раньше других, активизируя вегетативную нервную систему и её эндокринное обеспечение. При длительном или многократно повторяющемся стрессе эмоциональное возбуждение может застаиваться, а функционирование организма — разлаживаться. Психологический стресс, как вид стресса, понимается разными авторами по-разному, но многие авторы определяют его как стресс, обусловленный социальными факторами. Использование стресса для допроса или психологической манипуляции. Эти методы хорошо описываются понятием «провокация».

Среди неспециалистов появилась тенденция отождествлять стресс (и особенно психологический стресс) просто с нервным напряжением (отчасти в этом повинен сам термин, означающий «напряжение» в переводе с английского). Стресс- это не просто душевное волнение или нервное напряжение. В первую очередь, стресс- это универсальная физиологическая реакция на достаточно сильные воздействия, имеющая описанные симптомы и фазы (от активации физиологического аппарата до истощения).

Обобщив, получим, что неспецифическую реакция организма на действие экстремальных факторов, какую-либо трудно разрешимую или угрожающую ситуацию в медицине и социологии принято называть стрессом. При стрессе в организме вырабатывается гормон адреналин, основная функция которого заставить организм выживать. Стресс является нормальной частью человеческой жизни и необходим в определенных количествах. Если бы в нашей жизни не было стрессовых ситуаций элементов соревнования, риска, желания работать на пределе возможностей жизнь была бы гораздо более скучной. Иногда стресс выполняет роль своего рода вызова или мотивации, которая необходима, чтобы почувствовать полноту эмоций, даже в случае, если речь идет о выживании. Если же совокупность этих вызовов и сложных задач становится очень большой, тогда способность человека справляться с этими задачами постепенно утрачивается. Тревожность состояние сознания и тела, связанное с беспокойством, напряжением и нервозностью. В жизни каждого человека случаются моменты, когда он испытывает стресс или тревожное состояние. В сущности состояние тревоги помогает человеку справляться с внешними опасностями, заставляя мозг интенсивно работать и приводя организм в состояние готовности к действию. Когда тревоги и страхи начинают подавлять человека и влиять на его повседневную жизнь, могут возникать так называемые тревожные расстройства. Тревожные расстройства, в том числе панические состояния, боязнь потерять работу, специфические страхи, посттравматические стрессы, обсессивно-компульсивные расстройства и общее состояние беспокойства, обычно начинают проявляться в возрасте после 15-20 лет. Тревожные расстройства расцениваются как хронические заболевания, которые могут прогрессировать без лечения. На данный момент существуют эффективные методы их лечения.

Внешние источники стресса и беспокойства различны: переезд на новое место жительства, смена работы, смерть близкого человека, развод, каждодневные неприятности, связанные с денежными проблемами, выполнением обязательств к определенному сроку, спорами, семейными отношениями, невысыпанием. Внутренние источники стресса и беспокойства имеют большой ареал: жизненные ценности и убеждения, верность данному слову, самооценка. Симптомы могут постепенно нарастать или появляться внезапно, в течение нескольких минут. Приступы паники обычно длятся недолго, протекают в виде эмоциональных взрывов, сопровождающихся чувством ужаса и такими реакциями организма, как усиленное сердцебиение и потение. Генерализованное тревожное состояние обычно развивается постепенно и обычно не является прямым следствием какого-либо определенного беспричинного страха (фобии). Два главных признака стресса и тревожного состояния это неконтролируемая тревога и беспокойство. К симптомам также можно отнести мышечное напряжение, усталость, раздражительность, нетерпеливость, бессонницу или расстройства сна, трудности с концентрацией внимания. Стрессы и тревожности могут приводить к приступам паники, для которых характерны боль или чувство дискомфорта в грудной клетке, учащенное сердцебиение, затрудненное, поверхностное дыхание, чувство нехватки воздуха , удушья, озноб или резкое повышение температуры, дрожь, тошнота, боль в животе, онемение или чувство покалывания в конечностях. Бессонница, головные боли, боли в спине, запор и диарея, употребление алкоголя, наркотиков, курение, повышение АД, сердечно-сосудистые заболевания, тревожные расстройства, депрессия — это проявления стресса.

Такое понятие стресса знакома всем, кого затронул стресс, кто его использует как материал исследований или борется с ним. Однако, связанные со стрессом проблемы, еше более глубоки, чем описано выше, и принадлежат к различным областям знаний (разным научным дисциплинам). Широта подходов необходима для понимания и успешного решения многих острых проблем, обусловленных стрессом. Использование и анализ разнодисциплинарных научных материалов дает  возможность для разных профессионалов взглянуть на разные аспекты стресса по новому.

Результаты многочисленных научных наблюдений и экспе-риментальные данные об эмоциях и поведенческих реакциях (нормальных и болезненных) при кратком и продолжительном стрессе, при разных экстремальных воздействиях, вегетативные проявления стресса (с одной стороны, физиологические реакции при психологическом стрессе и, с другой стороны, влияние этих реакций на психику), анализ «соматических (телесных) болезней стресса», пути их про¬филактики и лечения, изменения интеллектуальных способностей в экстремальных ситуациях, когнитивные, перцептивные, мнемонические и другие реакции при стрессе, причины и ди-намика возникновения неврозов как «психических болезней стресса», а также основные принципы их профилактики и лече¬ния, психосоциальные (социально-психологические) проявления стресса, динамика изменения общения людей, внезапно оказавшихся или долго живущих в экстремальной обстановке  дает возможность рассматривать стресс как некий особенный процесс с большим количеством неизвестных переменных.

Анализируются методы профилактики и устра¬нения неблагоприятных проявлений стресса и пути сохранения способности восстанавливать в нужный момент свою актив¬ность, боевитость, сохранение веры и надежды на вызволение от невзгод жизни, на успешное преодоление стрессогенных воздействий  дает право на формирование нового взгляда на проблемы стресса. Многогранность проблем стресса требует изучения его проявлений разными науками (психологией, медициной, социологией, этнографией, политологией и др.). Это неизбежно создает разнокалиберность, часто несопоставимость и подчас кажущуюся противоречивость представленных сведений.

Разносторонний подход к пониманию стрес¬са, без которого невозможно постигать сложнейшую картину противостояния психики и всех систем организма человека, экстремальным условиям существования, создающим «стресс жизни» и «стресс смерти», изучение экстремальных ситуаций, возникающих в жизни и моделируемых в экспериментах, оказывающих на человека не только неблагоприятные влияния. но и пробуждающих в людях потенциальные возможности, незаметные в обычных, нестрессогенных условиях, изучения стресса различной этиологии представителями разных дисциплин имеют как фундаментальную значимость, так и практическое значение.

Стресс — это ответная реакция организма человека на перенапряжение, негативные эмоции или просто на монотонную суету. Во время стресса, организм человека вырабатывает гормон адреналин, который заставляет искать выход. Стресс в небольших количествах нужен всем, так как он заставляет думать, искать выход из проблемы, без стресса вообще жизнь была бы скучной. Но с другой стороны, если стрессов становится слишком много, организм слабеет, теряет силы и способность решать проблемы.

Этой проблеме посвящено огромное количество научных трудов. Механизмы возникновения стресса известны. Детальное изучение механизмов, постоянное пополнение новыми и новейшими данными дало представление о том, что возникновение стресса достаточно сложное явление, связаноне с нашей гормональной, нервной, сосудистой системами.

Надо отметить, что сильные стрессы влияют на здоровье. Стресс снижает иммунитет и является причиной многих заболеваний (сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и др.). Поэтому необходимо уметь сопротивляться стрессовому состоянию и задавать себе позитивную жизненную установку. Нередко появляются нервные тики и навязчивые привычки: человек покусывает губы, грызет ногти и т. п. Появляется суетливость, недоверие ко всем и к каждому.

Если вы находитесь в стрессовом состоянии, это означает одно: ваш организм среагировал на какой-либо внешний раздражитель. В некоторых случаях определение «стресс» употребляют для обозначения самого раздражителя. Например, физического — это сильный холод или невыносимая жара, понижение или повышение атмосферного давления.

Под химическим стрессом понимают воздействие всяческих токсичных веществ.
Психическими стрессами могут быть как сильные отрицательные, так и положительные эмоции.
Травмы, вирусные заболевания, мышечные перегрузки — это биологические стрессы.
Причиной стресса может быть по сути все, что угодно, что цепляет человека, что его раздражает. Например к внешним причинам можно отнести беспокойство по какому-либо поводу (смена работы, смерть родственника).
К внутренним причинам стресса относят жизненные ценности и убеждения. Сюда же входит и личная самооценка человека.

Стрессам и депрессиям могут быть подвержены и женщины, и мужчины примерно в равной степени. Однако каждый организм имеет свои характерные особенности. Если вы стали замечать у себя признаки, говорящие о стрессовом напряжении организма, то в первую очередь необходимо выявить их причины. Вполне понятно, что устранить причины стресса намного легче, чем его последствия. Ведь недаром говорят, что «все болезни от нервов».
Клинические наблюдения показали, что незначительные стрессы не вредны организму, а даже полезны. Они стимулируют человека к поиску выхода из сложившегося затруднительного положения. Чтобы депрессия не перешла в более тяжелое, затянувшееся состояние, каждый из нас должен заниматься самовоспитанием, развитием силы воли.

Многие люди привыкли справляться со стрессами с помощью антидепрессантов, наркотиков, алкоголя. Однако, возникает  зависимость, которая является продолжительным стрессом для организма.

Стрессиндуцированные болезни

Несмотря на большой объем литературы, посвященной проблематике стресса, проблема стресс индуцированных болезней остается не до конца изученной. Наша статья посвящена нозологиям, где с одной стороны стресс является причиной болезней, а с другой — являются мощными стрессорами для организма. Нами были рассмотрены различные по этиологии, эпидемиологии и патогенезу болезни и были изучены реологические свойства крови, как основной потенциал урегулирования возникновения болезней третьего ранга стресса.

Статья состоит из трех разделов: 1. Геморрагический шок и стресс — причина и следствие нарушения гемореологии на примере изменения эритроцитарной агрегируемости; 2. Роль различных стрессоров в пусковом механизме болезни Рейно (гемореологические и  сосудистые реакции); 3. Оценка состояния тромбоцитов при стресс-индуцированных апноэ (обструктивное апноэ и центральное апноэ).

Глава 1.  Геморрагический шок и стресс — причина и следствие нарушения гемореологии на примере изменения эритроцитарной агрегируемости.

Паралельность геморрагического шока и стресса

По данным ВОЗ, проблема пациентов с различными видами шока занимает третье место (после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний). Бурный рост технического прогресса и вооруженности современного общества, урбанизация городов, техногенные катастрофы, природные катаклизмы, локальные и террористические войны способствуют увеличению числа таких пациентов. Все перечисленные факторы являются сильными стрессорами и стимулируют возникновение и распространение стресса. Стресс, являясь общей реакцией организма на физическое и/или психологическое воздействие, сопутствует всем этапам соматического и психического становления. Геморрагический шок, наступающий при кровопотерях является мощным стрессом для организма. Стресс имеет три стадии, каждая из которых характерезуется  особенностями в неврно-эндокринном функционировании. Возникновение и распространение стрессовых реакций обеспечивается адекватым кровообращением, что в свою очередь зависит от отлаженных гемореологических и коагуляционных механизмов. При геморрагическом шоке возникает кризис макро- и микрокровообращения. Это отражается на нарушениях гемореологических функций: изменяются функции эритроцита, в частности: агрегируемость и способность к деформации; изменяется количество эритроцитов, изменяется вязкость плазмы. Это сложная медико-биологическая проблема развивается в шаг за шагом при стрессовых ситуациях, а также является следствием шоковых. Изучение стресса в течении последних столетий пролило свет на механизм, этиологию и патогенез стресса, как потологического процесса. Разработка проблемы стресса с позиций современной науки является одной из самых актуальных, наряду с увеличенным интересом прикладной медицины к проблеме изучения патогенных механизмов шока. Нами были впервые объеденены эти две проблемы. Вероятно, ниже описанные эксперименты положат начало исследованиям в этом направлении.

С современной точки зрения шок развивается в соответствии с теорией стресса Г.Селье и рассматриватся как патологический процесс, развивающийся в ответ на воздействие чрезвычайных раздражителей и сопровождающийся прогрессивным нарушением жизненно важных функций нервной системы, дыхания, обмена веществ и кровообращения (Селье Г., 1960, Селье Г., 1972). По сути, это срыв компенсаторных реакций организма в ответ на повреждение. Согласно этой теории, чрезмерное воздействие на организм вызывает в нём специфические и неспецифические реакции. Первые зависят от характера воздействия на организм. Вторые — только от силы воздействия. Неспецифические реакции при воздействиях сверхсильного раздражителя (общий адаптационный синдром) протекает всегда однотипно, в три стадии: 1.стадия компенсированная (обратимая); 2.стадия декомпенсированная (частично обратимая, характеризуется общим снижением резистентности организма и даже гибелью организма); 3.стадия терминальная (необратимая, когда никакие терапевтические воздействия не могут препятствовать летальному исходу) (Schkade J.K., Schultz S., 2003, Щербатых Ю. В., 2007). Таким образом, шок является проявлением неспецифической реакции организма на чрезмерное воздействие.

Кровопотеря. Причина или следствие стресса?

Сопоставив выше изложенное, была выстроена дилема. Кровопотеря, являясь причиной развития геморрагического шока, затрачивая адаптационную энергию, повлечет за собой более вялое развитие стадий стресса или же организм, получавший стресс извне будет более подвержен геморрагическому шоку. Для получения ответов на вопросы и выводов нами  были сформированы конкретные задачи: констатировать интенсивность перехода рангов стресса от низшего к высшему в связи с развитием геморрагического шока и исследовать гемореологические свойства крови при разных стадиях геморрагического шока при различных рангах стресса. Ответив на эти вопросы, станет возможным осмыслить недостаточно изученные моменты возникновения шоковых и стрессовых явлений, сопряженных с гемореологическими свойствами крови. Этим положим начало новому подходу к проблеме шока и стресса, как двоякозависимого явления,  развивающего с одной стороны при нарушениях гемореологической системы, а с другой стороны, вызывая ее нарушения.

Моделирование кровопотери и теплового стресса

Опыты проводились на белых беспородных крысах обеих полов  массой 250 — 300 г. Исследование проводилось в две серии: серия А и серия Б. Лабораторно-экспериментальное исследования реологических свойств крови на примере агрегации эритроцитов проводилось всем экспериментальным особям. Для дальнейшей математической обработки и интерпретации данных замеры индекса агрегации в зависимости от подгрупп условно обозначим буквами ''а'' и ''б'' с соответствующими индексами стадий шока и рангов стресса. Серия А. В группе наркотизированных животных (n1=15) путем стандартного кровепускания из бедренной артерии осуществлялось моделирование геморрагического шока разных стадий.  Забор выпускаемой крови 2,5 мл; 3,5мл; 5мл соответствовал первой стадии, второй и третьей стадии геморрагического шока соответственно (Манцкава М.М., Момцелидзе Н.Г. и др., 2013). В подгруппах измерялся коэффицент агрегируемости эритроцитов (соответственно первая стадия — а1, вторая — а2, третья стадия — а3). Для описания стрессоустойчивости и стадий формирования стресса проводилось визуальное наблюдение дыхания и микроциркуляции животного.  Кровоток наблюдался в брыжейке с помощью микроскопа „Ortoplan“ c объективом 170/-Plato (x6.3) фирмы „Leitz“  (Германия).  Серия Б. Часть из общего числа крыс (n2 = n — n1= 60 — 15 = 45) до эксперимента с кровепусканием подвергалась различным рангам стресса.  В группе n2 замер агрегируемости эритроцитов осуществлялся три раза до начала моделирования шока:  при стрессе первого ранга (б1), второго (б2) и третьего, переходящего в четвертый (б3). Ранги определялисиь симптомно, клиническими проявлениями. На протяжении геморрагического шока у стрессовых животных на разнных стадиях измерялась агрегируемость.  При первой стадии шока замер обозначался как б1а1; при второй стадии шока, — как б1а2; при третьей стадияи шока — как б1а3; аналагично на второй стадии  моделирования шока с различными рангами стресса (замеры б2а1, б2а2, б2а3) и также для третьей стадии (замеры б3а1, б2а2, б3а3). Моделирование стресса происходило путем нагревания животных в специализированной гипертермической камере, температура в которой поддерживалась на уровне, необходимом для того, чтобы ректальная температура была 40° C градусов, 41°C  — 42°  C,  и  выше 42,5°C (Ефремов А.В., Пахомова Ю.В. и др., 2001).

Таким образом моделировался стресс первого, второго и третьего рангов соответственно. Измерение аргегации эритроцитов проводилось при помощи “Georgian method” (Mchedlishivili G., Beritashvili N. еt al., 1993). Во всех подгруппах было одинаковое количество животных, и из-за стандартизации и тщательного отбора испытуемых, особей с артефактами не было. Контрольная группа состояла из 5 животных с соответствующей общей массой тела и однородным с испытуемыми условиями ухаживания. Анализ данных проводился статистическими программами Оrigin 4.1. (Microcat.Software.Inc) и Microsoft Excel. По каждому показателю проводилось сравнение среднего арифметического значения для изучаемых групп. Значимость различий средних арифметических ранжированных критериев при нормальном распределении оценивалась с помощью критериев Стьюдента и Пирсона.

В опытах серии А агрегация эритроцитов увеличивалась мо мере увеличения кроличества крови при кровопотерях, т.е. по мере возрастания стадий шока на 10%, 25% и более 110% по сравнению с контролем. См. таблицу 1.

Таблица1. Средние значения агрегируемости эритроцитов при экспериментальном шоке, и вызванном им стрессе и длительность пребывания в рангах стресса опытных животных. Серия А.
кровепускание, мл/ соответствующие стадии шока    агрегация, %    количественное и качественное описание стресса / соответствующий описанию ранг    длительность прибывания в ранге стресса, мин
2.5/ первая    а1=16.6±3.12    учащение дыхания, усиление кровотока/ первый    5
3.5/вторая    а2=19.0±2.08    упорядочение дыхания, открытие слепых капилляров/ второй    15
5.0/третья    а3=32. 0±3.32    поверхностное дыхание, замедление кровотока, закрытие капилляров, увеличение числа стазированных/ третья    летальность не наступает
(5 мин)
 
В опытах серии Б при нагревании (экспериментальная гипертермия) агрегируемость увеличивалась по мере перехода из ранга в ранг на 5%, 20% и 80 % по сравнению с контролем и увеличение усугублялось количеством выпускаемой крови при первом и втором рангах стресса. См. таблицу 2. Таблица 2. Средние значения агрегируемости эритроцитов при стрессе (гипертермия), при экспериментальном шоке у стрессовых опытных животных при различных рангах стресса и стадий  шока. Серия Б.
ректальная температура при гипертермии,°C   /соответствующий ранг стресса    агрегируемость, %    кровепускание, мл /соответствующие стадии шока    агрегируемость, %
40°C/первый    б1=15.5±1.2
    2.5/первая    б1а1=20±2.1        
    3.5/вторая    б1а2=26±2.0        
       5/третья    б1а3=30±3.2        
41°C-42°C /второй    б2=18.4±1.8    2.5/первая        б2а1=21±1.7    
        3.5/вторая         б2а2=28±2.5    
        5/третья            б3а3=30±1.7    
43°C/третий    б3=24.0±2.3    2.5/первая            б3а1=32±3.5
        3.5/вторая            б3а2=40±5.2
        5/третья               б3а3=60±5.7

При третьем ранге даже при малом кровепускании агрегируемость критически возрастает. Полученные данные показали, что при геморрагическом шоке стресс развивался соответственно количеству потерянной крови (Серия А). У стрессовых особей первого и второго рангов в зависимости от шокового состояния агрегируемость возрастает аналогично серии А, когда особей не подвергали нагреванию, но более интенсивно. Стресс третьего ранга полностью нарушает гемореологию крови даже при первой стадии шока и вызывает летальность (Серия Б). Все результаты достоверны.

Шок и микроциркуляция

Опираясь на полученные результаты, отчетливо видно, что шоковое состояние нарушает микроциркуляцию и следственно гемореологию крови. Однако при гипертермии нарушение гемореологии по сравнению с аналогичным при шоке можно считать более стертым. Это объяснимо адаптационной способностью живого организма  и „аларм-стадии“ стресса,  что в новейшей литературе упоминается как „hormesis“ ( Kennard J., 2008, Митагвария Н., Гумберидзе Л. и др., 2013, Cornelius C., Perrota R. et al., 2013). Но на фоне стресса геморрагический шок протекает более агрессивно, приводя к большому числу летальности. Часто гипертермию, иногда кровопускание (при некоторых формах гипертонической болезни, при застое в малом кругу кровообращения, при эритремии) рассматривают как лечебные мероприятия, однако оба этих явления — это мощный стресс для организма.

Каким бы ни был стресс, “хорошим” или “плохим”, эмоциональным или физическим (или тем и другим одновременно), воздействие его на организм имеет общие неспецифические черты: мобилизацию адаптационных возможностей, которые  ограничены, стадия сопротивляемости, стадия истощения. Современное предстваление стадий стресса имеет четыре ранга. Эмоциональные и поведенические изменения, деформация социализации, кроткосрочность этих явления, является стрессом превого ранга (“аларм-реакция”). Дальнейшая мобилизация глубинных ресурсов и кардинально перестраивание всех механизмов и систем адаптации приводит к невольному, неосознаному уходу от угрожающих экстремальной обстоятельств. Это стресс второго ранга. Если глубинные адаптационные ресурсы не побеждают болезненные состояния при втором ранге, то вслед за первой и второй ступенями трансформации стресс переходит на третий, когда развиваются болезни стресса, и четвертый, когда  наступает смерть (Китаев-Смык Л. А., 1983, Китаев-Смык Л. А., 2009).

По классификации А.Г. Рябова шок имеет три степени развития: 1-ая  — компенсированный шок, 2-ая  — декомпенсированный обратимый шок, 3-ая — декомпенсированный необратимый шок. По шоковому индексу Альговера отличают четыре степени, начиная с легкой до крайне тяжелой (Рябов Г.А., 1983, Мюллер М., Альговер М. и др, 1996). Без сомнений, что при любых классификациях, этиология и внешние признаки связаны и вызваны изменением микроциркуляторных свойств, а циркуляция крови в микрососудах зависит от гемореологических параметров. Циркулирующая в сосудах кровь негомогенна, ее пароболический профиль искажен по мере уменьшения калибра сосудов. Геморрагический шок является патологическим растройством микроциркуляции. В нашем эксперименте (серия А) развивается стресс соответственно распространению шоковых флангов при экспериментальных кровопотерях.

Мобилизация организма при стрессе

При стрессе организм мобилизует все свои функции, отсекая различные второстепенные факторы. Для экстренной реализации всех внутренних резервов организм гормонально перестраивается. Кроме того, ему требуется большое количество энергии, основным источником которой является глюкоза. В результате этого в кровь попадает значительно большее, чем обычно, количество инсулина — сама поджелудочная железа работает в аларм-режиме. Адаптационная энергия имеется в ограниченном количестве, заданном от рождения. Существует верхнее ограничение на количество адаптационной энергии, которое может быть использовано индивидом. Это количество может быть сконцентрировано в одном направлении или распределено между различными направлениями ответа на множественные вызовы окружающей среды. Естественно, что при дополнительном соматическом заболевании, стрессовое состояние углубляется, адаптационная энергия расстрачивается и как следствие, идет усугубление влияния стрессора, так как констатируется дефицит адаптационной энергии. Естественно, что при гипертермии, которая является основным стрессором эксперимента (серия Б) затрачивает адаптационную энергию. В этом случае, гипертермию возможно рассматривать как дополнительное нозологическое заболевание.

Гипертермия

Рассматривая гипертермию как один из перспективных методов профилактики и терапии ряда заболеваний (Barkman С.А., Almquist L.O. et al., 1999). Однако пребывание организма в условиях гипертермического воздействия приводит к метаболическим и функциональным изменениям (Roti J.L., Kampinga Н.Н. et al.,1998). Использование благоприятного влияния температуры на течение различных заболеваний, а также разработка эффективных способов защиты организма от неблагоприятного воздействия высокой внешней температуры, возможны лишь при условии раскрытия механизмов повреждающего действия теплового фактора (Митагвария Н., 2013), а так же механизмов адаптации организма к высокой внешней температуре (Козлов Н.Б., 1989).

Актуальность объединения проблемы шока и стресса

Выше изложенным возможно объяснить те шоковые и стрессовые процессы, которые протекают в наших исследованиях. Геморрагический шок, затрачивая адаптационную энергию, стимулирует развитие стадий стресса, но летальность наступает вследствии критической кровопотери. А также организм, получавший стресс извне более подвержен геморрагическому шоку и летальности.

Разработка проблемы стресса (эмоционального, психического, спортивного, производственного, космического, военного, холодового, теплового и др.) с позиций современной науки нашла свое отражение в работах, посвященных биохимическим, физиологическим, клиническим, психофизиологическим и психологическим аспектам его проявлений. Наша работа является лишь первым этапом исследований в ракурсе объединения шока и стресса по признаку гемореологии крови. Несмотря на наличие накопленного поистине огромного систематизированного биохимического, физиологического, психофизиологического, клинического и экспериментального материала по проблеме стресса, некоторые ее аспекты разработаны еще недостаточно, а другие только намечены для решения. К таким относится гемореологическая проблема. Полученные и обработанные статистически данные, а также наши выводы являются лишь первой экспериментальной сессией этой проблемы. Продолжение исследований в этом направлении возможно прольют свет на гемореологическую составляющую развития стрессовых реакций. Вероятно, это ляжет в основу превенционных мероприятий при риск-факторах развития геморрагического шока различной этиологии, также и при оценке стрессовых ситуаций различной природы, что имеет огромное социальное и общественное значение с позиций теорий и методов различных научных дисциплин.

Краткое содержание главы 1 (рус).

Стресс, являясь общей реакцией организма на физическое и/или психологическое воздействие, сопутствует всем этапам соматического и психического становления. Геморрагический шок, наступающий при кровопотерях является мощным стрессом для организма. Возникновение и распросстранение стрессовых реакций характерезуется  особенностями в  макро- и микрокровообращении. Кризис кровообращения отражается на нарушениях гемореологических функций при стресовых ситуациях, а также является следствием шоковых. Нами были впервые объеденены эти две проблемы. Была выстроена дилема. Кровопотеря, являясь причиной развития геморагического шока, затрачивая адаптационную энергию, повлечет за собой более вялое развитие стадий стресса или же организм, получавший стресс извне будет более подвержен геморрагическому шоку. Для ответа на этот вопрос нами  были сформированы конкретные задачи: констатировать интенсивность перехода рангов стресса от низшего к высшему в связи с развитием геморрагического шока и исследовать гемореологиеские свойства крови при разных стадиях геморрагического шока при различных рангах стресса. Эксприментальный стресс вызывался путем нагревания (гипертермия).

Агрегация эритроцитов увеличивалась по мере увеличения количества крови при кровепускании, т.е. по мере возрастания стадий шока на 10%, 25% и более 110 % по сравнению с контролем. При нагревании агрегируемость увеличивалась по мере перехода стрсса из ранга в ранг на 5%, 20% и 80 % по сравнению с контролем и увеличение усугублялось количеством выпускаемой крови при первом и втором рангах стресса. При третьем ранге даже при малом кровепускании агрегируемость критически возрастала. Полученные данные показали, что при гемморагическом шоке стресс развиваелся соответственно количеству потерянной крови, у стрессовых особей первого и второго рангов в зависимости от шокового состояния агрегируемость возрастала аналогично, но более интенсивно. Стресс третьего ранга полностью нарушал  гемореологию крови даже при первой стадии шока и вызывал летальность. Геморагический шок, затрачивая адаптационную энергию, стимулировал развитие стадий стресса, но летальность наступала вследствии критической кровопотери. Организм, получавший стресс извне был более подвержен геморрагическому шоку и летальности. Наши выводы являются лишь первой экспериментальной сессией этой проблемы. Продолжение исследований в этом направлении возможно прольют свет на гемореологическую составляющую развития стрессовых реакций. Вероятно, это ляжет в основу превенционных мероприятий при риск-факторах развития геморрагического шока различной этиологии, а также и при оценке стрессовых ситуаций различной природы.
    
Краткое содержание главы 1 (анг.)

Stress, being the general reaction of the organism to the physical and psychological effects, accompanies all the stages of somatic and psychic formation. Hemorrhagic shock occurring at blood loss appears to be a powerful stress for the organism. The origin (emergence) and spread of stress reactions are characterized by the features of the macro-and microcirculation. In stressful situations the crisis of blood circulation affects the functions of hemorheological disorders, as well as appears to be a consequence of the shock. We were the first to combine these two problems. The dilemma has been built. Blood loss, being a cause of hemorrhagic shock development while spending adaptive energy would result in more slack development of stress stages, or the body who has received the stress from the outside, will be more subjected to hemorrhagic shock. The following specific objectives were set to answer this question: to ascertain the intensity of the transition from the lower grade of stress to higher due to the development of hemorrhagic shock and to investigate the hemorheological properties of blood at different stages of hemorrhagic shock and at different grades of stress.

Experimental stress was induced by heating (hyperthermia). The erythrocyte aggregation increased as the blood volume quantity grew at the bleeding, i.e. with the increasing of shock stages by 10%, 25% and more than 110% compared to the control. When heated the erythrocyte aggregation increased with the transition of stress from one grade to another by 5%, 20% and 80% compared to the control and the increase of the amount of discharged blood was exacerbated at the first and second grades of the stress. During the third grade, even at low blood discharge the aggregation critically increased. The data obtained have shown that at hemorrhagic shock the stress developed according to the amount of blood loss, while in the stressful individuals of first and second grades, depending on the state of shock the aggregation increased analogously, but more intensely. The stress of third grade completely disturbed blood hemorheology even at the first stage of shock and induced lethality. The hemorrhagic shock, expending adaptive energy, stimulated the development of stress stages, but lethality occurred as a result of a critical blood loss. The organism receiving an external stress, was more exposed to hemorrhagic shock and lethality. Our findings appear to be only the first experimental session of this problem. Further research in this direction may shed light on the development of hemorheological component of stress reactions. Probably, this will be the basis of the preventive measures at risk factors for the development of hemorrhagic shock of various etiologies, as well as in the evaluation of stressful situations of various nature.

Глава 2. Роль различных стрессоров в пусковом механизме болезни Рейно (гемореологические и  сосудистые реакции).

Адаптационная энергия

Последне десятилетия изучение проблемы стресса заняло одно из лидерующеских мест среди биомедицинских, социологических, экологических, маркетинговых исследований. Стресс (эмоциональный или физический) независимо от классификации стрессора, проявляется всегда однотипно и характеризуется в друг друга переходящими стадиями с особенностями в нервно-эндокринном регулировании. Несмотря на этиологию и патогенез стресса, наряду изменении нервной системы нарушается гемостаз. Возникновение и распространение стрессовых реакций обеспечивает система кровообращения. Адекватность кровообращения в свою очередь зависит от гемореологических и сосудистых механизмов. Изменчивость их свойств является основой возрастания стадий стресса. Всякое изменение и движение с точки зрения биофизических реакций идет с затратой или аккумуляцией энергии. В случае стресса эта — адаптационная энергия, которая характеризируется сложным структурно-функциональным распределением. Например, при перераспределение ресурса сопротивляемость к одним факторам возрастает, и в то же время сопротивляемость ослабляется по отношение другим.

Адаптационная энергия, ограниченная в организме, формируется при рождении и имеет свойство каппитализации. Индивид может воспользоваться адаптационной энергией вцелом однократно в любой  момент времени или распределить ее по разным количественным и временным моментам. Существует высший уровень растраты адаптационной энергии и вторичный уровень, когда малый стрессор влечет за собой малую затрату. Существует максимально возможная скорость потребления адаптационной энергии, и на этом максимуме организм не может справиться ни с каким дополнительным стимулом. К таким болезням относятся адаптационные болезни и болезни стресса.

Болезнь Рейно

Выделим основные составляющие болезни Рейно. Рассмотрим течение и прояление нозологии с ракурса адаптационных болезней и болезней третьего ранга стресса. Болезнь Рейно провоцируется с одной стороны (в основном) воздействием холода, и возможно, вслед за эмоциональным стрессом — с другой. Следовательно, болезнь рассмотрим как причину двойного стрессового воздействия, холодового и эмоционального — физического и психического. Изменения реологических свойств крови у больных, страдающих болезнью Рейно специфичны (Перли. П. Д., Пупуриня И. Я., 1976, Орап О.И.,1986, Перадзе Т.Я., Мосиава Т.Ш., 1998). По современным представлениям стресс ведет к изменению реологических свойств, с одной стороны, и с другой стороны переход стадий стресса на новый уровень обеспечиватеся изменениями реологических свойств (Китаев-Смык Л. А., 1983, Щербатых Ю. В., 2007, Китаев-Смык Л.А., 2009). Целью наших исследований было выявить отличия реологических свойств крови при болезни Рейно, вызванной сильным холодовым стресcором и при воздействии психогенного фактора.

Популяционные исследования

На протяжении 10 лет сотрудниками  Центра экспериментальной биомедицины им. И.Бериташвили (ранее, института физиологии им. И. Бериташвили) совместно с сотрудниками Центра сосудистых и сердечных болезней им. академика Н.Бохуа было проведено популяционное исследование.  Нами была выделена группа больных первичного обращения пациента к врачу с жалобами, характерными для болезни Рейно. Целевая группа больных в возрасте 24 до 40 лет состояла из 97 человек. Опираясь на анамнез, больные были подразделены на четыре подгруппы. Первую подгруппу больных составляли пациетны, которые обратились к врачу с характерными для Рейно жалобыми после обморожения, вторую подгруппу — больные, в анамнезе которых до обращения к врачу присутствовали резкие психические стрессоры, третью подгруппу — пациенты с длительным хроническим, в основном, социальным стрессом, четвертую подгруппу больных — пациенты, которые не смогли дифференцировать ни холодовой, ни эмоциональный пусковой механизмы.  Все больные обследовались на резистентность резистивных артерий кисти руки: индекс резистивности резистивных артерий — ИРРА, и оценивались реологические свойства крови: индексы агрегируемости и деформируемости эритроцитов — ИАЭ, ИДЭ. Измерение индекс резистивности проводилось по методу Манцква М.М. (Манцква М.М., Мчедлишвили Г.И. и др.,  1998). Измерение индекса аргегации эритроцитов проводилось при помощи “Georgian method” (Mchedlishivili G., Beritashvili N. еt al., 1993).

Измерение индекса деформируемости проводилось методом мембранной фильтрации (Reid H. L., Barnes A .J.,1976). Контрольную группу представляли здоровые субъекты соответствующего возраста (30±5,6 года) по гендерному соотношению, аналогичному распределению болезни в общей популяции (1:5). Анализ данных проводился статистическими программами Оrigin 4.1. (Microcat. Software. Inc) и Microsoft Excel. По каждому показателю проводилось сравнение среднего арифметического значения для изучаемых групп. Значимость различий средних арифметических ранжированных критериев при нормальном распределении оценивалась с помощью критериев Стьюдента и Пирсона.

Сосудистые и гемореологические состовляющие имели следующее распределение. В первой подгруппе: ИРРА=1,86±0,7;  ИАЭ=22.0±4,7;  ИДЭ=2.38±0,1. Во второй подгруппе: ИРРА=1,97±0,8; ИАЭ=20.0±3,7; ИДЭ=2.58±0,2. В третьей подгруппе: ИРРА=2,2±0,7; ИАЭ=27.0±3,5; ИДЭ=2.48±0,2. В четвертой подгруппе: ИРРА=1,79±0,9; ИАЭ=20,0±2,7; ИДЭ=2,38±0,2. Показатели в контроле: ИРРА=1,61±0,4; ИАЭ=24,0±1,7; ИДЭ=2,0±0,2.

Болезнь Рейно, как адаптационная болезнь и болезнь третьего ранга стресса

Для выделения групп без артефактов, приходилось проводить дифференциальный диагноз между двумя формами болезни — идиопатической и вторичной при системной склеродермии. Наиболее достоверным методом наряду с детальным клиническим анализом является применение метода вызванных кожных симпатических потенциалов, который позволяет практически в 100% разграничить эти два состояния. У больных с системной склеродермией эти показатели практически не отличаются от нормальных. В то время как у больных болезнью Рейно отмечается резкое удлинение латентных периодов и снижение амплитуд ВКСП в конечностях, более грубо представленное на руках (Саложин К.В Щербаков А.Б. и др., 1995). Рейно — М. Raynaud, 1834-1881- считал причиной описанного им заболевания “гиперреактивность симпатической нервной системы”, а также, что это результат локального дефекта (local-fault) периферических сосудов пальцев. Это имеет определенные основания в свете современных представлений о сосудистых эффектах простагландинов, однако прямых доказательств нет.

С целью раскрытия патофизиологических механизмов, лежащих в основе возникновения приступов болезни Рейно, наш взгляд был брошен на пусковой возбудитель. Разграничение подгрупп опиралось на стрессор, растрачивающий адаптационную энергию Болезнь Рейно возникает в результате воздействия целого комплекса факторов. Однако мы остановили взгляд на воздействии холодом  — холодовой стрессор, и эмоциональный стресс. Рассмотрели нозологию, как ответ на растрату адаптационной энергии. Для нового видения проблемы необходимо было выяснить, как стрессоры различной природы, влияют на гемореологический статус и сосудистую резистентнось. Опираясь на результаты отчетливо видно, что при холодовом воздействии, как и эмоциональном, параметры, отвечающие за гемореологию достоверно изменены наряду с резистивными сосудистыми свойствами. Однако это изменение (и гемореологическое, и сосудистое) более выражено при хроническом эмоциональном стрессе и по сравнению с контролем, и по сравнению с другими подгруппами. Это можно объяснить тем, что хронический социальный стресс, т.е. продолжительный стресс влечет за собой расход большого количества адаптационной энергии и этим, организм более подвержен заболеваемости. Также, можно предположить, что в третьей группе из-за социального стресса, и присутствует холодовая состовляющая. А сумма нескольких стрессоров (в нашем случае, двух) увеличивает расход адаптационной энергии. Увеличение давления и спазм кровеносных сосудов может быть полезным при недолгом стрессе при подготовки борьбы и бегства,  но при регулярним повторении стресса хроническое сужение артерий вызывает болезненню застойную форму (Китаев-Смык Л. А., 1983, Табеева Г.Р., 2002, Китаев-Смык Л.А., 2009).

Длительное беспрепятственное развитие стрессора может транформировать защитную форму стрессого регирования  в заболевание.  Что касается четвертой подгруппы, будем предполагать, что ни физическому (пациенты с вибрационной болезнью в нашем исследовании не были задействованы),  ни психическому стрессам пациенты не подвержны. В этой подгруппе по сравнению с другими подгруппами гемореологические и сосудистие факторы отличаются от контроля наименьшим образом. Это можно объснить "безстрессовостью" возникновения болезни, или же тем, что у этой группы больных гормон гомоцистеин не вырабатывался, поэтому в опроснике пациенты не зацикливались и не акцентировали на негативных явлениях и возбудителях заболевания. А недостаток "гормона злости" обеспечивал компессаторные реакции и минимальное потребление адаптационной энергии.

То, что изменение реологических свойств крови (в частности агрегируемости и деформируемости эритроцитов) и сосудистые поражения соответствуют болезни Рейно, а также ответственны за внешние признаки и проявления этой болезни достаточно изучены и обоснованы в литературе (Borg E.J., Piersma-Wichers G. et al., 1994,  Asero R., Lorini M. et al., 2003). Однако, влияние и разграничение стрессоров в призме пускового механизма заболевания не изучены или изучены неосновательно и не интерпретированы. Новая и новейшая литература констатирует, что конституционально-наследственные и приобретенные особенности вегетативно-эндокринной системы являются лишь фоном, который способствует более легкому возникновению болезни Рейно, а прямая наследственная обусловленность невелика (Brand F.N., Larson M.G. et al.,1997, Ariane L. H., Stuart C., 1998,  Block J. A., Sequeira W. 2001, Pistorius M.A., Planchon B. et al., 2006, Gayraud M., 2007, Goldman W., Reuman S., et all, 2008, Mikuls T.R., Canella A.C. et al., 2013).

Поэтому, еще с большим интересом наши результаты будут  интерпретироваться  в ракурсе стресс-болезней. Известно, что один стимул может влиять на индивидуальную возможность адаптационного ответа на другие стимулы; исход зависит от конкретной ситуации. Пациент, который не может справиться с болезнью, способен ее преодолеть после умеренного дополнительного стимула. Этим можно объяснить компенсаторную фазу болезни Рейно. В процессе адаптации к этому новому стимулу он может приобрести способность реагировать более интенсивно на все стимулы. С этим имеем место в третьей подгруппе. В результате воздействия сильного стимула пациент может быть не в состоянии адаптироваться к дополнительному сильному стимулу. Если он успешно адаптируется к болезни, то эта адаптация может быть разрушена воздействием второго сильного стимула. Для некоторых заболеваний (в частности, заболеваний адаптации) воздействие свежего сильного стимула может победить заболевание. Это воздействие всегда связано с риском, но оно также может нормализовать работу системы адаптации.

При болезни Рейно в фазе регулярных приступов происходит снижение синтеза эндотелиального простациклина, однако при стрессе синтез простациклинов в эндотелии усиливается под влиянием тромбина. Это, возможно, некая компенсаторная реакция. Вегетативное проявление стресса коррелирует с индивидуальными психологическими особенностями, проявляющиимся в пограничных состояниях (Глебов В.В., Аракелов Г.Г.,  2010,  Arakelov G.G., 2012). “Окислительный стресс, сопровождающийся накоплением в тканях и биологических жидкостях активных форм кислорода и вторичных продуктов оксидативной модификации макромолекул, развивается при многих болезнях и патологических синдромах” (Беляков Н.А., Семесько С.Г., 2010). Также констатируется увеличения вязкости крови: это может быть следствием как изменения концентрации плазменного фибриногена, так и деформации красных кровяных клеток (Mchedlishvili G.I.,  Mantskava M.M. et al., 2001).

Сопоставив наши данные с существующей литературой можно с убеждение сказать, что изменение гемореологических и сосудистых свойств, столь характерных для болезни Рейно, варьирует в пределах патологических отклоений этих параметров и зависит от природы и характера стрессора. Для адекватного лечения и окончательного ответа на вопрос об этиологии болезни Рейно, о роли различных стресоров в пусковом механизме и в проявлениях болезни необходимо продолжить дальнейшее совместное клинико — экспериментальное исследование со стрессологами. Комплексный подход представителей смежных специальностей: физиологиов, патфизиологов, ангиологов, психологов внесет неоспаримый вклад в фундаментальные исследования в области биомедицины, а также  прикладной фармакологии, терапии и хирургии, что внесет неоспоримый вклад в рассмотрении болезни Рейно, как адаптационной болезни и болезни третьего ранга стресса.

Краткое содержание главы 2 (рус).

Возникновение и распространение стрессовых реакций обеспечивает система кровообращения. Адекватность кровообращения в свою очередь зависит от гемореологических и сосудистых механизмов. Изменчивость их свойств является основой возрастания стадий стресса. Всякое изменение и движение с точки зрения биофизических реакций идет с затратой или аккумуляцией энергии. Существует высший уровень растраты адаптационной энергии и вторичный уровень, когда малый стрессор влечет за собой малую затрату. Существует максимально возможная скорость потребления адаптационной энергии, и на этом максимуме организм не может справиться ни с каким дополнительным стимулом. При этом развиваются адаптационные болезни и болезни стресса. Рассмотрим течение и проявление болезни Рейно с ракурса адаптационных болезней и болезней третьего ранга стресса, как причину двойного стрессового воздействия, холодового и эмоционального — физического и психического.

Мы обследовали 97 больныхс болезнью Рейно. Для нового видения проблемы необходимо было выяснить, как стрессоры различной природы, влияют на гемореологический статус и сосудистую резистентность, поэтому все больные обследовались на индекс резистентности резистивных артерий кисти руки  (ИРРА) и индексы агрегируемости и деформируемости эритроцитов (ИАЭ и ИДЭ). Больные были подразделены на четыре подгруппы. Первая подгруппа — пациетны, после обморожения, вторая подгруппа — пациенты с психическим стрессором,  третья подгруппа  — пациенты с длительным хроническим стрессом, четвертая подгруппа — пациенты без дифференцирования стрессоров. В первой подгруппе: ИРРА=1,86±0,7;  ИАЭ=22.0±4,7;  ИДЭ=2.38±0,1. Во второй подгруппе: ИРРА=1,97±0,8; ИАЭ=20.0±3,7; ИДЭ=2.58±0,2. В третьей подгруппе: ИРРА=2,2±0,7; ИАЭ=27.0±3,5; ИДЭ=2.48±0,2. В четвертой подгруппе: ИРРА=1,79±0,9; ИАЭ=20,0±2,7; ИДЭ=2,38±0,2. Показатели в контроле: ИРРА=1,61±0,4; ИАЭ=24,0±1,7; ИДЭ=2,0±0,2.  По результатам видно, что при холодовом воздействии, как и эмоциональном (первая и вторая подгруппы), параметры, отвечающие за гемореологию достоверно изменены наряду с резистивными сосудистыми свойствами. Однако это изменение (и гемореологическое, и сосудистое) более выражено при хроническом эмоциональном стрессе  (третья подгруппа): и по сравнению с контролем,  и по сравнению с другими подгруппами. В четвертой подгруппе по сравнению с другими подгруппами, гемореологические и сосудистые факторы отличаются от контроля наименьшим образом. Обобщив данные, отчетливо видно, что изменение гемореологических и сосудистых свойств, столь характерных для болезни Рейно, варьирует в пределах патологических отклонений этих параметров и зависит от природы и характера стрессора. Для адекватного лечения и окончательного ответа на вопрос об этиологии болезни Рейно, о роли различных стрессоров в пусковом механизме и в проявлениях болезни необходимо продолжить дальнейшее совместное клинико — экспериментальное исследование со стрессологами.

Краткое содержание главы 2 (анг.)

The emergence and spread of stress reactions are provided by the blood circulation system. In its turn, the adequacy of blood circulation depends on the hemorheological and vascular mechanisms. The changeability of their properties appears to be the basis of the increasing of stress stages. From the viewpoint of biophysical reactions, any change and movement occur with the expenditure and accumulation of energy. Higher level of adaptation energy waste and secondary level take place, when a small stressor entails a small expenditure. There is a maximum possible rate of adaptive energy consumption and at this maximum the organism cannot cope with any additional stimulus. At the same time adaptive and stress diseases develop. Let’s consider the duration and manifestation of Raynaud's disease from the perspective of adaptation diseases and diseases of the third grade, which appears to be the cause of the double stress effect — cold and emotional- physical and psychic. Total of 97 patients with Raynaud's disease were examined. For a new vision of the problem it was necessary to find out how the streessors of various nature impact the hemoreheological status and vascular resistance. For this purpose all the patients were examined for a resistance index of resistive arteries of the hand and the indices of erythrocyte aggregation and deformability. The patients were divided into four subgroups. The first subgroup – the patients after chilblain, the second subgroup – the patients with psychic strerssor, the third subgroup – the patients with prolonged chronic stress, and the fourth subgroup – the patients without the differentiation of the stressors. According to the obtained results,  it is obvious that at cold and emotional stress (I and II subgroups) the hemorheological and vascular parameters are changed. However, this change (hemorheological and vascular) is more pronounced at chronic emotional stress (III subgroup) as compared both to the control and other subgroups. As compared with other subgroups the hemorheological and vascular factors in the IV subgroup differ less from the control. Summarizing the data, it is well seen that the change in hemorheological and vascular properties, so  characteristic of Raynaud's disease varies within the limits of the pathological changes in these parameters and depends on the nature and character of the stressor. For an adequate treatment and a final answer the question on Raynaud's disease etiology, as well as on the role of various srtressors in the triggering mechanism and in manifestations of the disease it is necessary to continue a joint clinical-experimental research together with the specialists studying stress.  

Глава 3. Оценка состояния тромбоцитов при стресс-индуцированных апноэ (обструктивное апноэ и центральное апноэ).

Обструктивное апноэ и центральное апноэ

Для нормальной жизнедеятельности живого организма необходима отлаженная работа цикла сон/бодрстввание. В различных фазах сна показатели гемодинамики в существенной мере меняются, гемодинамика при бодрствовании имеет особенные отличительные характеристики. Синдром апноэ во сне (САС) характеризующееся множественными эпизодами остановок дыхания во сне и сочетающееся с повторными эпизодами взрывного храпа и дневной сонливостью и являясь патологией сна. Это самостоятельная патология является мощным стрессом для организма, сопровождающимся резкой брадикардией, переходящей в тахикардию и блоком синусового узла, атриовентрикулярными блокадами высоких степеней, желудочковыми тахиаритмиями и создают жизнеугрожающую ситуацию для пациента, что диктует необходимость их своевременного распознавания и лечения. Естественно, что апноэ невозможно рассмотреть как обособленное заболевание, в купе со стрессом, причиной которого и является апноэ усиливает стрессовое состояние организма. В этой главе представлены исследования тромбоцитарной состовляющей крови при обструктивном и центральном типе апноэ. Обструктивное апноэ вызывается закрытием верхних дыхательных путей во время вдоха; центральное связано с недостатком центральных респираторных стимулов и прекращением дыхательных движений.

Описание исседований пациентов с нарушениями сна

Мы обследовали 30 мужчин в возрасте ом 34 до 57 лет (средний возраст — 45±11,5 лет). Все больные обследовались до начала лечения и не страдали ожирением. Являлись некурящими или выкуривала 5 и менее сигарет в сутки. Диференцирование проводили аппаратом Good Knight 420E. Метод определения типа апноэ был основан на детекции сердечных осцилляций в дыхательном контуре. При сокращениях сердца происходила передаточная пульсация на легочную ткань, что в свою очередь создавало небольшие всплески давления в бронхах и трахее.  При центральном апноэ дыхательные пути были открыты, и эти толчки давления могло определяться аппаратом в дыхательном контуре. Если аппарат детектировал сердечные осцилляции, то апноэ интерпретируется как центральное и не повышал давление. Если осцилляции не определялось, то апноэ расценивалось как обструктивное.  22 мужчин страдали обструктивным типом апноэ и 8 мужчин  — с центральным типом апноэ. В крови пациентов с обеими типами апноэ после после сна производился забор крови.

Аппаратом HUMACOUNT, мод. HUMACOUNT (производитель Фирма Human GmbH, Германия), в капле крови, взятой из локтевой вены измерялось абсолютное содержание тромбоцитов (PLT) и  тромбоцитарные индексы: средний объем тромбоцитов (MPV), относительная ширина распределения тромбоцитов по объёму, показатель гетерогенности тромбоцитов (PDWс) и тромбокрит   — доля (%) объёма цельной крови, занимаемую тромбоцитами (PCT). Пациенты с обструктивным апноэ составляли первую группу, пациенту с центральным типом апноэ  — вторую группу. Контрольная группа состояла из 20 мужчин со средним возрастом 42±18,2 год. Анализ данных проводился статистическими программами Оrigin 4.1. (Microcat.Software.Inc) и Microsoft Excel. По каждому показателю проводилось сравнение среднего арифметического значения для изучаемых групп. Значимость различий средних арифметических ранжированных критериев при нормальном распределении оценивалась с помощью критериев Стьюдента и Пирсона. Протокол проведения исследований соответствовал Хельсинской декларации.
PLT, MPV, PCT, PDWС при центальном и обструктивном апное.

В первой группе (обструктивное апноэ) PLT=109×109±40×109л; MPV=7,7±3,0фл; PCT=0,08×10-2±0,02×10-2%; PDWС=33,4±3,6%. Во второй группе (центральное апноэ) PLT=142×109±50×109л; MPV=6,4±2,0фл; PCT=0,09×10-2±0,03×10-2%; PDWС=32,7±3,0%. В контроле PLT=250×109±40×109; MPV=11,0±4,0фл; PCT=0,25×10-2±0,05×10-2%; PDWС=36,2±4,0%. Контрольные значения наших исследований подвердили клинические параметры нормы для PLT варирует в пределах 140 x109л — 400 x109л; аналогичные вариации для MPV=6,5фл  — 15,0фл; для PCT  =0,10×10-2%-0,50×10-2%;  для  PDWС=31,0-45,5%. См. таблицу 1.
Таблица 1. Среднее значение параметров тромбоцитов (PLT,  MPV , PCT, PDWС) у пациентов с обструктивным типом апноэ, центральным типом апноэ и в контрольной группе. (M±m).
Групы    n    PLT(109 , л)    MPV(фл)    PCT(10-2 %)    PDWС(%)
1-ая группа    22    109±40*    7,7±3,0    0,08*±0,02    33,4±3,6
2-ая группа    8    142±50*    6,4±2,0    0,09*±0,03    32,7±3,0
Контроль    20    250 ±40    11,0±4,0    0,25 ±0,05    36,2±4,0
*p<0,001

Тромбоцитарная состовляющая — маркер апноэ

Исследования пациентов показало, что с количество тромбоцитов при обструктивноим апноэ после сна уменьшено по сравнению с контролем и по сравнению с анологичным при центральным типе апноэ. Изменение количества тромбоцитов идет на фоне неизменного и соответствующего клиническим контрольным значениям среднего объема тромбоцитов, относительной ширине распределения тромбоцитов по объёму, показателю гетерогенности тромбоцитов и тромбокриту. Вследствие многообразия симптоматики пациенты данной проблемой попадают в поле зрения врачей различного профиля: специалистов по дыхательной патологии, невропатологов, реаниматологов, оториноларингологов, кардиологов. Однако апноэ редко привлекает внимание специалистов по гемостазу, микроциркуляции, и еще реже — спациалистов по стрессу. Гемостаз подвержен сильному изменению при любых нарушениях равновесия систем. Ночное апноэ, по имеющимся литературным данным, противоречиво описывает изменения гемостаза (Somers V.K., Mark A.L.et al., 1988). Обнаружено повышение плазменной концентрации фибриногена при синдроме апноэ сна, двукратное увеличение ингибитора активатора плазминогена типа 1 (ИАП-1) (Ehlenz K., Peter J.H., et al., 1990).  У пациентов, имевших эпизоды апноэ в течение ночи показано увеличение вязкости крови в утреннее время (Nobili L, Schiavi G., et al. 2000). В других исследованиях не обнаружено разницы в концентрациях тромбин-антитромбинового комплекса, D димера и фактора Виллебранда у больных ночным апноэ по сравнению с контролем, тем не менее, показано, что лечение CPAP значительно снижает прокоагулянтную активность крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов в ночное время (He J., Kryger M.H., et al. (1988), Krieger J., Benzoni D., et al., 1991).

В настоящей работе впервые представляется анализ количества тромбоцитов и тромбоцитарных индексов, отвечающих за гемостаз в срезе стрессовых болезней. Если предположить, что обструктивное апноэ является стрессором для организма, а центральное апноэ — болезнью стресса четвертого ранга, станет ясным, почему у пациентов в первой и второй группах наблюдаются достоверные отличия исследуемых параметров. Стресс организма влечет за собой уменьшение количества тромбоцитов. Возможно это вызвано ошибкой на уровне стволовых клеток, или дефектом в взоимодействии тромбоцит-эритроцит, или увеличенной агрегацией тромбоцитов с дальнейшей видоизмененностью дезагрегаци. У всех гипотез имеются приверженцы и отрицатели (Davies R.J.O., Turner R., et al.,1993, Knight H., Millman R.P., et al. 1987, Palomaki H., Partinen M., et al., 1992). Но если апноэ развивается как болезнь стресса четвертого ранга, то тромбоцитарные факторы колеблятся в пределах нормы. Это обяснимо теорией растраты и капитализации адаптационной энергии (Китаев-Смык Л. А. 1983, Китаев-Смык Л.А. 2009). Кроме научной новизны, наши данные возможно рассмотреть с точки  зрения прикладной биомедицины. Существуют специализированные маркеры, определяющее апноэ. Это — увеличение массы тела, размер воротничка, системная артериальная гипертензия, назофарингеальные сужения, легочная гипертензия, легочное сердце (редкий маркер), однако общий анализ крови как маркер в литературе и в клинике не рассматривался. По нашим данным впервые, именно тромбоцитарная состовляющая маркирует апноэ как потологический процесс. Более того, значения PLT, MPV, PCT, PDWС могут разграничть центральное и обструктивное апноэ. Если учесть эпидемиологические данные, свидетельствующие, что апноэ увеличивает риск смертности, то определенно важно исследовать любые направления и обстоятельства, связанные с этой распространненой потологией. Вероятно, что новый подход, которые состоит в рассмотрении апноэ как стресс-фактора с одной стороны, и как следствием долгосрочного стресса с другой, в куппе с исследованием тромбоцитарной состовляющей, прольет свет на ранее неизвестные механизмы обструктивного и центрального апноэ.

Краткое содержание главы 3 (рус).

Апноэ невозможно рассмотреть как обособленное заболевание. В купе со стрессом, причиной которого и является апноэ усиливает стрессовое состояние организма. Мы обследовали 30 мужчин в возрасте от 34 до 57 лет: 22 пациента с обструктивным апноэ и 8 пациента с центральным апноэ. Аппаратом HUMACOUNT, мод. HUMACOUNT (производитель Фирма Human GmbH, Германия), приобретенным в рамках гранта FR/420/7-270/12, в капле крови, взятой из локтевой вены измерялось абсолютное содержание тромбоцитов (PLT) и  тромбоцитарные индексы: средний объем тромбоцитов (MPV), относительная ширина распределения тромбоцитов по объёму, показатель гетерогенности тромбоцитов (PDWс) и тромбокрит — доля (%) объёма цельной крови, занимаемую тромбоцитами (PCT). Анализ данных проводился статистическими программами Оrigin 4.1. (Microcat.Software.Inc) и Microsoft Excel. По каждому показателю проводилось сравнение среднего арифметического значения для изучаемых групп. Значимость различий средних арифметических ранжированных критериев при нормальном распределении оценивалась с помощью критериев Стьюдента и Пирсона. Протокол проведения исследований соответствовал Хельсинской декларации. При обструктивном апноэ PLT=109×109±40×109л; MPV=7,7±3,0фл; PCT=0,08×10-2±0,02×10-2%; PDWС=33,4±3,6%. При центральном апноэ — PLT=142 x109±50 x109л; MPV=6,4±2,0фл; PCT=0,09×10-2±0,03×10-2%; PDWС=32,7±3,0%. В контроле: PLT=250×109±40×109; MPV=11,0±4,0фл; PCT=0,25×10-2±0,05×10-2%; PDWС=36,2±4,0%. В настоящей работе впервые представляется анализ количества тромбоцитов и тромбоцитарных индексов, отвечающих за гемостаз в срезе стрессовых болезней. Стресс организма влечет за собой уменьшение количества тромбоцитов. Но если апноэ развивается как болезнь стресса четвертого ранга, то тромбоцитарные факторы колеблятся в пределах нормы. Кроме научной новизны, наши данные имеют значение для прикладной биомедицины. Нами впервые предложен маркер определения апноэ: тромбоцитарная состовляющая.

Краткое содержание главы 3 (анг).

Sleep apnea is a independent pathology and a powerful stress for the organism. Apnea is a cause of stress and strengthens the body under stress. We studied 30 men aged 34 to 57 years: 22 patients with obstructive sleep apnea and 8 patients with central sleep apnea. We explored a drop of blood in HUMACOUNT, mod. HUMACOUNT (Firm Human GmbH, Germany), bought of grant budget RF/420/7-270/12. We investigated parameters of platelet: PLT, MPV, PDWс and PCT. The analysis of the data was performed using statistical programs “Origin 4.1’’ (Microsoft. Software, Inc) and Microsoft Excel, evaluated Student and criteria Pearson. Protocol of research was adequate Helsinki Declaration. Our results in patients with obstructive apnea : PLT=109×109±40x109l; MPV =7,7±3,0fl; PCT=0,08×10-2±0,02×10-2%; PDWС =33,4±3,6%; in patients with central apnea — PLT=142×109±50x109l; MPV=6,4±2,0fl; PCT=0,09×10-2±0,03×10-2%; PDWС=32,7±3,0; in control —  PLT=250×109±40x109l; MPV=11,0±4,0fl; PCT=0,25×10-2±0,05×10-2%;  PDWС=36,2±4,0%. Interrupted we analyzed the number of platelets and platelet indices for determining homeostasis in stress disease. Stress body reduces the number of platelets. But if apnea is a disease of the fourth rank stress, platelet factors fluctuate within normal limits. Our data have practical significance for biomedicine. We propose a new marker for apnea: platelet composes.

[/su_spoiler]

Заключение

Данная статья представляет собой оригинальные исследования. Нами впервы были объединены различные патологии (геморрагический шок, феномен Рейно, обструктивное апноэ) и рассмотрены в прозме стресса и стрессоров. Проблема гемореологии при распространении  стрессовых реакций нами была поднята впервые. Все разделы статьи описывают досто-верно установленные, а также достаточно обоснованные теории поисковых концепций. С нашей точки зрения  целесообразность такого исследования заключается в обогащении методологического направления исследования стресса, а также его предотвращения. Это особенно важно, так как длительный стресс ведет на развитию как обособленнух болезней, так и развитию сопутствующих. Данная статья, надеемся, внесет неоспоримый вклад в область изучении адаптационного синдрома.

Литература
1. Беляков Н.А., Семесько С.Г. (2010) Антиоксидантная активность биологических жидкостей человека: методология и клиническое значение. Эфферентная терапия. 11, 1. 5-21.

[su_spoiler title=»Развернуть»]

2. Глебов В.В., Аракелов Г.Г.  (2010) Влияние различных факторов на динамику развития детской агрессивности и подростковой преступности (на примере московского и алтайского регионов).  Психология в России: современное состояние. Москва. 3. 565-578.

3. Ефремов А.В., Пахомова Ю.В., Пахомов Е.А.  (2001) Способ экспериментальной моделирования общей  гипертермии у мелких лабораторных животных. Пат. N 216510. РФ Бюл. N10.

4. Китаев-Смык Л. А. (1983) Психология стресса. Москва. Наука.

5. Китаев-Смык Л.А. (2009) Психология стресса. Психологическая антропология стресса. Москва. Академический Проект.

6. Козлов Н.Б. (1998) Гипертермия: биохимические основы патогенеза, профилактики, лечения. Воронеж. Воронеж.

7. Манцкава М., Мчедлишвили Г. Элькин С. и др. (1998) Исследования функционального состояния резистивных артерий человека при некоторых видах сосудистой патологии. Патофизиология микроциркуляции и гемостаза. Санкт-Петербург. 323-331.

8. Манцкава М.М., Момцелидзе Н.Г., Гобечия Л.Ш. (2013) Новая классификация геморрагического шока, основанная на измерении агрегации эритроцитов. Российского национального общества. Москва, Российское национальное общество, 42-43.

9. Митагвария Н., Гумберидзе Л., Давлианидзе Л., Девдариани М., Квачакидзе И., Небиеридзе М., Сихарулидзе Н.  (2013) Поведенческие проявления феномена гормезиса, ассоциированного с оксидативным стрессом у крыс. Известия нац. АН Грузии, Biomed. Series, 39, 3-4.

10. Мюллер М., Альговер М., Шнайдер Р., Виллинеггер X. (1996) Руководство по внутреннему остеосинтезу. Москва. Nationes.B.

11. Орап О.И. (1986) Этиология, патогенез, диагностика и лечение болезни и синдрома Рейно. Клиническая хирургия. 7, 61-66.

12. Перадзе Т.Я., Мосиава Т.Ш. (1998) Некоторые аспекты диагностики и лечения болезни и синдрома Рейно. Хирургия.

13. Перли. П. Д., Пупуриня И. Я. (1976) Основные и спорные вопросы патогенеза болезни Рейно.  Изв. АН Латв. 1, 128-140.

14. Рябов Г.А. (1983) Анестезиология и реаниматология, Москва. Медицина.

15. Саложин К.В, Щербаков А.Б., Насонов Е.Л. и др. (1995) Антиэндотелиальные антитела при системной склеродермии и болезни Рейно. Тер. Арх. 5, 54-57.

16. Селье Г. (1972) На уровне целого организма. Москва.Наука.

17. Селье Г. (1960) Очерки об адаптационном синдроме. Москва. Медгиз.

18. Табеева Г.Р. (2002) Неврологические аспекты феномена Рейно  Consilium-Medicum.  4. 8. 33-37.

19. Щербатых Ю. В. (2007) Психология стресса и методы коррекции. Сант-Петербург. Питер.

20. Arakelov G.G. (2012) The future of Russian psychology in the integration and development of neuroscience. National Psychological Journal. 2. 8. 64-70.

21. Ariane L. H., Stuart Clark (1998) Quantifying digital vascular disease in patients with primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 57. 70-78.

22. Asero R., Lorini M., Tedeschi A. (2003) Association of chronic urticaria with thyroid autoimmunity and Raynaud’s phenomenon with anticentromere antibodies. Allergy Clin Immunol. 1.5.11. 29-30.

23. Barkman С.А., Almquist L.O., Kirkhorn Т., Holmer N.G., Barkman C. A. (1999) Thermotherapy : feasibility study using a single focussed ultrasound transducer . Hypertherm. 15, 1,63-76.

24. Block J. A., Sequeira W. (2001) Raynaud's phenomenon. Lancet  357. 2042-2048.

25. Borg  E.J., Piersma-Wichers G., Smit A.J. et al. (1994) Serial nailfold capillary microcopy in primary Raynaud's phenomenon and scleroderma. Semin Arthritis Rheum.  24. 40-47.

26.  Brand F.N., Larson M.G., Kannel W.B. et al. (1997) The occurrence of Raynaud's phenomenon in a general population: Framingham Study. Vase Med. 2. 296-301.

27. Cornelius C.,  Perrota R., Graziano A., Calabrese E. J., Calabrese V. (2013) immunity and Aging,10,15.

28. Davies R.J.O., Turner R., Stradling J.R. (1993) Fasting blood lipid and insulin levels in OSA patients, snorers, and matched controls. Thorax; 48, 447.

29. Ehlenz K., Peter J.H., Schneider H. et al. , (1990)  Renin secretion is substentially influenced by obstructive sleep apnea syndrome. In: Sleep ’90./ (ed) J.Horne, Bochum: Pontenagel Press: 193-195.

30. Gayraud M. (2007). "Raynaud's phenomenon". Joint, Bone, Spine 74. 1.8.

31. Goldman W.,  Ryan S.,  Reuman  P. (2008) "Association between treatment with central nervous system stimulants and Raynaud's syndrome in children: A retrospective case–control study of rheumatology patients. Arthritis & Rheumatism 58. 2. 563-566.

32. He J., Kryger M.H., Zorick F.J. et al. (1988) Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Experience in 385 male patients. Chest; 94, 9-14.

33. Kennard J. (2008) A Brief History of the term Stress. Google.

34. Knight H., Millman R.P., Gur R.C. et al. (1987) Clinical significance of sleep apnea in the elderly. Am. Rev. Respir.  Dis; 136, 845-850.

35. Krieger J., Benzoni D., Sforza E., Sassard J. (1991) Urinary excretion of prostanoids during sleep in obstructive sleep apnea patients. Clin Exp. Pharmacol. Physiol; 18, 511-515.

36. Mchedlishvili G., Beritashvili N., Lominadze D.  et al. (1993) Teqnique for direct and quantitative evaluation of erythrocyte aggregability on blood samples. Biorheol, 2. 153-161.

37. Mchedlishvili G., Mantskava M. and Pargalava N. (2001) Arteriolar resistance and hemorheological disorders related to Raynaud's phenomenon. Microvasc. Res. 62. 190 -195.

38. Mikuls, T. R.,  Canella A. C.,  Moore G. F. et al. (2013) "Connective Tissue Diseases". Rheumatology.

39. Nobili L, Schiavi G, Bozano E et al. (2000) Morning increase of whole blood viscosity in obstructive sleep apnea syndrome. Clin Hemorheol Microcirc; 22, 21-27.

40. Palomaki H., Partinen M., Erkinjuntti T., Kaste M. (1992) Scoring, sleep apnea syndrome, and stroke. Neurology; 42, 75-81.

41. Pistorius M.A., Planchon B., Schott J.J.et all (2006).  Journal Des Maladies Vasculaires.  31, 1. 10-5.

42. Reid H L, Barnes A J, Lock P J, Dormandy J. A., et al. (1976) A simple method for measuring erythrocyte deformability. Clin Pathol. 29. 855.[/su_spoiler]

43. Roti Roti JL, Kampinga HH, Malyapa RS, et al. Nuclear matrix as a target for hyperthermic killing of cancer cells. Cell Stress Chaperones, 3,245-55.

44. Schkade J.K., Schultz S. (2003) Occupational adaptation in perspectives. Human Occupation: Participation in Life, By P. Kramer, J. Hinojosa, Ch. Brasic Royeen (eds), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 181-221.

44. Somers V.K., Mark A.L., Abboud F.M. (1988) Sympathetic activation by hypoxia and hypercapnia  — implications for sleep apnea. Clin Exp Hypertens; 10, 413-422.