Гемореологический статус крови при артериальной гипертензии

55М. Манцкава, Н. Момцелидзе.

Введение

Микроциркуляция представляет часть кровеносного русла, посредством которой обеспечивается адекватное кровоснабжение органов и тканей организма. Новейший подход в биомедицине — это исследование микроциркуляции в купе с изменениями гемореологических свойств крови. В настоящее время нет ни одного патологического процесса, где бы оценка гемореологического статуса не была б   информативной   с точки зрения профилактики, лечения и прогноза. Исследования, их результаты, а также выводы, приведенные   в книге, описывают необходимость измерений
реологических свойств крови при лечении артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия.

[su_animate type=»rotateInDownRight»]

Артериальная гипертензия является одним из распространенных заболеваний. Артериальная гипертензия — состояние, при котором артериальное давление превышает 140 мм рт. ст. (в результате как минимум трех измерений, произведенных в различное время на фоне спокойной обстановки; при этом нельзя принимать лекарств, как повышающих, так и понижающих давление) [2,4,10,11]. Если удается выявить причины артериальной гипертензии, то ее считают вторичной [21,37]. [/su_animate]

При отсутствии явной причины она называется первичной, или гипертонической болезнью. Артериальной гипертензией страдает 20-30% взрослого населения [103]. До 50-летнего возраста заболевание чаще наблюдается у мужчин, после 50 лет — у женщин [106,118]. Причины возникновения артериальной гипертензии в настоящее время ясны далеко не полностью выявлены генетические аномалии. В развитии заболевания имеют значение как внутренние (гормональная, нервная системы) [27,134], так и внешние факторы (чрезмерное потребление поваренной соли, алкоголя, курение, ожирение); нарушения жирового обмена; сахарный диабет; заболевания почек; стресс; малоподвижность. Оптимальное артериальное давление: 120-130 на 80-89 мм рт. ст.

[su_spoiler title=»Развернуть»]

Измерение необходимо проводить после отдыха в течение 5 минут. За 30 минут до этого не рекомендуют прием пищи, употребление кофе, алкоголя, физическую нагрузку, курение. Ноги при измерении не должны быть скрещены, ступни должны находиться на полу, спина — опираться на спинку стула. Для руки необходим упор, мочевой пузырь до измерения нужно опорожнить. Несоблюдение этих условий может привести к увеличению артериального давления. Плечо не должно сдавливаться одеждой (недопустимо измерение через одежду).

Артериальное давление измеряют не менее двух раз на одной и той же руке и записывают средние значения. Во время первого измерения давление измеряют на обеих руках, в последующем — на той руке, где оно было выше. Разница артериального давления на левой и правой руке не должна превышать 5 мм рт. ст. [132]. Более значительные различия должны настораживать в отношении заболевания сосудов верхних конечностей. Симптомы артериальной гипертензии весьма разнообразны и обширны. Основной симптом — головная боль, часто при пробуждении и, как правило, в затылочной области, головокружение, нарушение зрения, сердцебиение, боли в области сердца, одышка. Поражение артерий: холодные конечности, перемежающаяся хромота.

Часто артериальная гипертензия не имеет каких-либо проявлений. Биохимические анализы для определения концентрации ионов калия, креатинина, глюкозы, холестерина; ЭКГ; ЭхоКГ; УЗИ почек, надпочечников, почечных артерий, периферических сосудов; исследование глазного дна  — это перечень тех анализов, которые назначаются пациентам при подозрении на артериальную гипертензию [17,66]. Лечение артериальной гипертензии следующее. Цель лечения артериальной гипертензии — снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности путем нормализации артериального давления, защиты органов-мишеней, устранения факторов риска (отказ от курения, компенсация сахарного диабета, снижение концентрации холестерина в крови и избыточной массы тела). У лиц молодого и среднего возраста, а также у больных сахарным диабетом необходимо поддерживать давление на уровне 130/85 мм рт. ст. У лиц пожилого возраста целевой уровень давления — 140/90 мм рт. ст. Немедикаментозное лечение показано всем больным. У 40-60% пациентов с артериальной гипертензией оно нормализуется без применения лекарственных средств.

При выраженной артериальной гипертензии немедикаментозная терапия в комбинации с лекарственной способствует снижению дозы принимаемых лекарственных средств и тем самым уменьшает риск их побочного действия. Диета: ограничение потребления поваренной соли менее 6 г/сут. (но не менее 1-2 г/сут.); ограничение углеводов и жиров (уменьшение избыточной массы тела на 1 кг ведет к снижению давления в среднем на 2 мм рт. ст.); увеличение в диете содержания калия и кальция; отказ или значительное ограничение приема алкоголя (особенно при злоупотреблении им). Физическая активность: достаточная активность циклического типа (ходьба, легкий бег, лыжные прогулки) при отсутствии противопоказаний со стороны сердца, сосудов ног (например, облитерирующего атеросклероза), нарушений мозгового кровообращения может нормализовать артериальное давление. Рекомендуют умеренность и постепенность в дозировании физических нагрузок [15,16]. Нежелательны физические нагрузки с высоким уровнем эмоционального напряжения (соревнования, гимнастика), а также подъем тяжестей.

Прочие методы: психологические (психотерапия, аутогенная тренировка, релаксация), акупунктура, массаж, физиотерапевтические методы (электросон, диадинамические токи, гипербарическая оксигенация), водные процедуры (плавание, душ, в том числе контрастный), фитотерапия. Начинать лечение артериальной гипертензии необходимо с малых доз лекарственных средств. Следует использовать комбинации препаратов для увеличения их эффективности и уменьшения побочного действия. Предпочтительно использовать препараты длительного действия (12-24 часа при однократном приеме): Бета-адреноблокаторы: пропранолол 40-240 мг/сут. в 3 приема; пиндолол 5-15 мг 2 раза в сутки; тимолол 10-40 мг/сут. в 2 приема; атенолол 25-100 мг 2 раза в сутки; метопролол 50-200 мг/сут. в 2 приема; надолол 40-240 мг/сут.; бетаксолол 10-20 мг/сут. Мочегонные: индапамид 2,5 мг/сут. в один прием; фуросемид в дозе 20-320 мг/сут. (для постоянного приема назначают редко); спиронолактон 25-100 мг/сут.; триамтерен 50-100 мг 4 р./сут. (предпочтение отдают при склонности к отекам и в пожилом возрасте).

Ингибиторы АПФ: каптоприл 25-150 мг/сут., эналаприл 2,5-40 мг/сут., фозиноприл 10-60 мг/сут., лизиноприл 2,5-40 мг/сут., рамиприл 2,5-10 мг/сут., беназеприл 10-20 мг/сут. По данным международных многоцентровых исследований, необходимость в комбинированной терапии возникает у 54-70% пациентов. Наиболее эффективная комбинация — сочетание мочегонного и ингибитора АПФ (возможно фиксированное сочетание, например, капозид, ко-ренитек). Нерациональные комбинации могут привести как к усилению побочных эффектов, так и к увеличению стоимости лечения при отсутствии эффекта. Ярким примером нерациональной комбинации является сочетание бета-адреноблокаторов и блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем). Прогноз существенно зависит от адекватности назначаемой терапии и соблюдения пациентом врачебных рекомендаций. Как излагалось выше, стандартное лечение артериальной гипертензии предусматривает назначение гипотензивных средств,  в частности, ингибиторов АПФ. Медикаментозная терапия должна не только снижать ОАД, но и уменьшать количество сердечно-сосудистых осложнений.

Представителем такой терапии является рамиприл. Количество таких больных с каждым годом растет, а возраст заболевания омолаживается. Артериальная гипертензия, являясь риск-фактором ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, вызывает рост инвалидизации и летальности населения [128]. Превенционные мероприятия, в особенности, контроль общего артериального давления, несомненно повлияют положительно на продолжительность и качество жизни популяции [18,19,133,138,149].


Что такое гемореология?


Целью нашей работы стало исследование реологического статуса крови у пациентов, которые лечились рамиприлом. Что такое гемореология? В крупных сосудах эритроциты придерживаются аксиального-потока и принимают торпедовидную форму. В капиллярах эритроцит принимает форму шляпки островерхого гриба с вершиной, обращенной в направлении потока. Такая форма повторяет параболический контур векторов сдвига разноскоростных потоков (эффект Магнуса) [148]. Продвижению эритроцитов по капиллярам способствует также непрерывное ундулирующее движение их мембраны [114]. Когда эритроцит утрачивает гибкость, микроциркуляция затрудняется. Она ухудшается еще больше, когда эритроциты склеиваются в «монетные столбики» [140,141].

Состояние эритроцитов играет особенно большую роль для церебральной и кардиальной микроциркуляции, поскольку их концентрация в крови, протекающей через головной мозг, на 20-35% выше, чем в периферической крови. При увеличении числа эритроцитов (повышение гематокрита до 50%) мозговой кровоток снижается до 45,8 мл/ /100 г-мин. Микроциркуляция регулируется мышечным, метаболическим, нервным и гуморальным механизмами [62,63]. В последнее время адекватное сопряжение локального кровотока и функциональной активности мозга приписывают нервному механизму регуляции [81,143,145]. Основное звено этого механизма, по-видимому, располагается «на подходе» к системе микроциркуляции [96]. Для коры головного мозга это пиальные артерии, сфинктеры в их разветвлениях и межартериальные микроанастомозы в крайне малых участках коры [6,7,144]. Гемодинамическую функцию выполняют и капилляры.

Фибринообразование и фибринолиз — две функции единой свертывающей — противосвертывающей системы. Фибринообразование происходит постоянно. Фибринолиз, поддерживая жидкое состояние крови, является важным регулятором ее реологических свойств [98,99,107]. Повышение активности коагулирующих факторов ухудшает текучесть крови [82]. Обобщив, в кровеообращение работает два механизма, которые обеспечивают нормальный ток крови. Это реологические свойства крови и коагуляционные особенности.

Наш интерес в данном исследовании пал на реологический статус крови, который определяется совокупностью гемореологических свойств. Это агрегируемость эритроцитов, деформируемость эритроцитов, вязкость плазмы крови, местный гематокрит. В системе микроциркуляции эффективность кровотока и сосудистое сопротивление в значительной мере зависят от агрегации эритроцитов. Данный процесс реализуется в основном в венулярном отделе микрососудистого русла и создает до 60% сопротивления в этом сосудистом сегменте [1,9,12]. При многих патологических состояниях негативно изменяется весь комплекс реологических характеристик крови, что ухудшает ее транспортный потенциал. Одним из компонентов этих нарушений является агрегация эритроцитов. При таком патологическом состоянии как воспаление наблюдают повышенную агрегацию эритроцитов [1].

Процесс объединения эритроцитов в «монетные столбики» и более крупные агрегаты происходит в условиях кровотока, при которых сдвиговые силы ниже критического уровня. Это свойство эритроцитов является одним из главных детерминант вязкости крови. Некоторые авторы отмечают положительный эффект агрегации. Так, например, P.Gaehtgens. (1987) указывает на то, что агрегация эритроцитов в некоторой степени полезна для микрососудистой перфузии, так как облегчает прохождение агрегатов по микрососудистому руслу, минимизируя затраты энергии. Повышенная агрегация эритроцитов приводит к окклюзии прекапилляров и капилляров эритроцитарными агрегатами, медленному прохождению эритроцитов в узких участках русла, общему замедлению скорости периферического кровотока [22,66].
 
 
Агрегация и капиллярный стаз.


Агрегация эритроцитов является непосредственной причиной капиллярного стаза [127,130,136,147,150]. В результате длительного склеивания эритроцитов в них уменьшается содержание кислорода, затрудняется выведение двуокиси углерода, что оказывает выраженное отрицательное влияние на тканевой метаболизм [44,152,163,177]. К тому же агрегация эритроцитов сопровождается их повреждением с последующим выделением в кровь эритроцитарных факторов свертывания, что способствует возникновению гиперкоагуляции [13,26,50,56]. Среди факторов, способствующих агрегации эритроцитов, можно выделить три основные группы: плазматические, эритроцитные, гемодинамические [40,105].

Роль плазматических факторов заключается в нарушении равновесия между низкомолекулярными и высокомолекулярными белками плазмы [20,104,180]. Именно преобладание последних ведет к появлению агрегации [90,164,178]. Особенно четко данный фактор прослеживается при воспалительных заболеваниях: острое воспаление сопровождается увеличением в плазме крови уровня α- и β- глобулинов, а хроническое воспаление — γ-глобулинов и снижением низкомолекулярного белка альбумина. Наиболее вероятным механизмом возникновения этого вида агрегации эритроцитов является, по-видимому, образование вокруг эритроцитов патологической пленки, лишающей его отрицательного электрического заряда и способствующей склеиванию эритроцитов друг с другом. Заряд поверхности эритроцитов определяется высоким содержанием N-ацетил нейраминовой кислоты в составе гликофорина — главного гликопротеина плазматических мембран эритроцитов [83,92].

Наиболее известной на сегодняшний день является теория мостикового механизма, согласно которой на поверхности эритроцита адсорбируются мостики из фибриногена или других крупномолекулярных белков, в частности гамма-глобулинов, которые при уменьшении сдвиговых сил способствуют агрегации эритроцитов [25,28,34,91,146,154]. Чистая сила агрегации является разностью между силой в мостиках, силой электростатического отталкивания отрицательно заряженных эритроцитов и сдвиговой силой, вызывающей дезагрегацию. Механизм фиксации на эритроцитах отрицательно заряженных макромолекул: фибриногена, гамма-глобулинов — пока не вполне понятен. Имеется точка зрения, что сцепление молекул происходит за счет слабых водородных связей и дисперсных сил Ван-дер-Ваальса. Существует объяснение агрегации эритроцитов посредством истощения — отсутствия высокомолекулярных белков вблизи эритроцитов, в результате чего появляется «давление взаимодействия», сходное по природе с осмотическим давлением макромолекулярного раствора, что приводит к сближению суспензированных частиц.

Гемодинамические факторы могут быть причиной агрегации эритроцитов при замедлении тока крови в капиллярах различной этиологии. Экспериментально оно может быть вызвано возбуждением симпатических нервных волокон или местным применением сосудосуживающих веществ. Первичные изменения самих эритроцитов также могут быть причиной их агрегации. Это наблюдается при некоторых заболеваниях и введении в кровь определенных веществ, ведущих к изменениям формы эритроцитов (серповидные эритроциты при дрепаноцитозе, зазубренные эритроциты после внутрисосудистого введения больших доз рентгеноконтрастных веществ).

По данным литературы и многочисленным исследованиям отмечается влияние уровня кислотности плазмы в физиологических пределах, катехоламинов, простагландинов и белков свертывающей системы крови на процесс агрегатообразования, стимулирующая роль ионизированного кальция (как экстрацеллюлярного, так и внутриклеточного) в процессе объединения красных клеток крови в агрегаты [98,100]. Выявлен дозозависимый характер изменения степени агрегации при повышении уровня свободного кальция плазмы [15,18,41,108]. Доказаны механизмы адренергических воздействий на эритроциты: показано, что при высоких концентрациях катехоламинов их влияние на процесс агрегатообразования эритроцитов опосредуется активацией преимущественно α-адренергических рецепторов.

Микроциркуляторное русло представляет собой сложно организованную систему, которая осуществляет обмен между кровью и тканями, необходимый для обеспечения клеточного метаболизма и удаления продуктов обмена. Система микроциркуляции является первым звеном, которое вовлекается в патологический процесс при различных экстремальных ситуациях. В микроциркуляторном русле выделяют звено притока и распределения крови, к которому относят артериолы и прекапиллярные сфинктеры, обменное звено, образованное капиллярами, депонирующее звено, состоящее из посткапиллярных сосудов и венул, обладающее емкостью, в 20 раз большей, чем артериолы, дренажное звено — лимфатические капилляры и посткапилляры. Патология микроциркуляторного русла включает сосудистые, внутрисосудистые и внесосудистые изменения [43,49,131,151,166].
 
 
Сосудистые изменения.


Сосудистые изменения, обозначаемые как "ангиопатия", представлены нарушениями толщины, структуры и формы сосуда, влияющими на его проницаемость и транскапиллярный обмен. Внутрисосудистые изменения проявляются прежде всего в различных нарушениях реологических свойств крови, агрегации и деформации ее клеточных элементов. При их агрегации с сепарацией плазмы крови (сладж-феномен) снижается скорость кровотока, происходит закупорка артериол, что приводит к появлению плазматических капилляров, лишенных эритроцитов и не обеспечивающих полноценный транскапиллярный обмен.

Подобные нарушения возникают при ДВС-синдроме, шоке различного происхождения, острых инфекционных процессах, коагулопатии потребления. Внесосудистые изменения выражаются развитием периваскулярного отека, геморрагий и приводят к лимфостазу, запустеванию и регенерации лимфатических капилляров. Уровень микроциркуляции является ключевым в сердечно-соосудистой системе, тогда как остальные уровни призваны обеспечивать его основную функцию  —  транс капиллярный обмен. Жидкая часть крови, растворенный в ней кислород и вещества, неоходимые для метаболизм тканей, выходят из сосудистого пространства в системе капилляров [23,24,39,48].

Этот транспорт осуществляется по законам диффузии и определяется градиентом внутри- и внесосудистого гидравлического давления, который способствует экстравазации жидкости, и градиентом внутри- и внесосудистого онкотического давления, который обеспечивает задержку жидкости в сосудистом русле и возврат в него межтканевой жидкости. В соответствии с соотношением этих градиентов происходит диффузия жидкости в артериальной части капилляра и ее реабсорбция — в венозной. При среднем капиллярном давлении, равном 20 мм рт. ст., давление в артериальном конце капилляра достигает 30 мм рт. ст., в венозном — 15 мм рт. ст. Так как гидравлическое давление в тканях составляет 8 мм рт. ст., то фильтрационное давление в артериальном колене капилляра равно 22 мм рт. ст., в венозном -7 мм рт. ст.

Разница онкотического давления между кровью и тканями составляет 15 мм рт. ст., поэтому превышение гидравлического давления над онкотическим в артериальном конце капилляра обеспечивает выход жидкости за пределы сосуда, а превышение онкотического давления над гидравлическим в венозном конце порядка 8 мм рт. ст. приводит к возврату жидкости в кровеносное русло. Так как онкотическое давление крови в нормальных условиях является относительно постоянной величиной, то детерминантой интенсивности транскапиллярного обмена и соответственно обеспечения нутритивных потребностей тканей является капиллярное гидростатическое давление, а его установление и поддержание — та основная задача, которую решают остальные отделы сердечно-сосудистой системы.

При рабочей гиперемии на фоне расширения резистивных сосудов и увеличения скорости потока крови возрастает давление крови в капиллярах с усилением фильтрации крови; это сопровождается возрастанием показателя гематокрита, что обеспечивает адекватное снабжение тканей кислородом. В условиях покоя возрастание тонуса резистивных сосудов сопровождается уменьшением притока крови, снижением капиллярного давления, усилением реабсорбции тканевой жидкости, уменьшением гематокрита и превращением части капилляров в плазматические, лишенные эритроцитов, капилляры. Капиллярное гидравлическое давление далеко не всегда является отражением системного давления крови и в патологических ситуациях может изменяться независимо от изменений уровня АД [47,54,64].

Паралитическое расширение артериол приводит к возрастанию капиллярного давления даже на фоне сниженного АД, следствием чего будет усиленная экстравазация жидкой части крови, ее сгущение и прогрессирующее нарушение периферического кровообращения. Если в нормальных условиях величина капиллярного давления связана прежде всего с тонусом прекапиллярных резистивных сосудов, регулирующих приток крови, то в патологических на первое место может выступать затруднение оттока крови из капилляров в силу сокращения или механического сдавления посткапиллярных отводящих сосудов — венул и вен.

Подобный эффект отмечают при переходе шока, в частности кардиального, из обратимой фазы в необратимую, когда на фоне расширенных артериол спазм посткапиллярных резистивных сосудов приводит к возрастанию капиллярного давления, фильтрации жидкой части крови и ее сгущению с последующим резким нарушением микроциркуляции.
 
 
Кровь — негомогенная жидкость
.


В системе микроциркуляции важнейшую роль в поддержании перфузии тканей играют реологические свойства крови, ее "текучесть". Всякой жидкости свойственно такое понятие, как "вязкость", поскольку столб жидкости перемещается по трубке не как единое целое, а отдельными слоями, которые сдвигаются относительно друг друга. Это так называемый ламинарный или слоистый ток, для которого характерно наличие прямой зависимости между движущей силой, которым является давление жидкости, и скорости ее передвижения.

Вследствие наличия молекулярных сил сцепления между отдельными слоями потока развивается внутреннее трение, выраженность которого обусловливает вязкость жидкости. В результате отдельные слои будут смещаться с различной скоростью; наибольшая скорость характерна для центрального или осевого слоя, наименьшая — для пристеночного, скорость движения осевого слоя примерно в 2 раза больше, чем средняя скорость. В результате распределения скоростей отдельных слоев профиль потока приобретает параболическую форму. При большой скорости потока после достижения критической точки поток теряет ламинарный характер и превращается в турбулентный, при котором утрачивается параллельный характер движения отдельных слоев, возникают завихрения. На их создание затрачивается значительная энергия, в результате чего при турбулентном характере потока теряется прямая зависимость между его скоростью и величиной давления.

Разница в скорости движения отдельных слоев, отнесенная к расстоянию между ними, называют "скоростью сдвига". Чем выше внутреннее сопротивление, то есть вязкость жидкости, тем выше необходимые затраты энергии для его преодоления и приведения жидкости в движение, это усилие носит название "напряжения сдвига". Поэтому отношение величины напряжения сдвига к величине скорости сдвига является мерой вязкости жидкости. Все жидкости делятся на однородные, или ньютоновские, и аномальные. Для однородных жидкостей характерна постоянная величина вязкости, не зависящая от сдвиговых усилий и скорости потока, тогда как вязкость аномальных жидкостей носит переменный характер и изменяется в зависимости от условий, в которых осуществляется их движение.

С биофизической точки зрения кровь — это гетерогенная многокомпонентная система корпускулярной природы, то есть суспензия, взвесь форменных элементов в коллоидном растворе белков, липидов и электролитов, которым является плазма крови. Перфузия тканей обеспечивается прохождением этой концентрированной суспензии твердых частиц через систему микрососудов, диаметр которых в отдельных участках меньше диаметра самих частиц. Несмотря на то что удельный вес крови приближается к удельному весу воды, кровь по реологическим свойствам резко отличается от последней. Это отличие проявляется прежде всего в системе микроциркуляции, поскольку в крупных сосудах кровь ведет себя как однородная жидкость [158,168].

В микроциркуляторном русле, в условиях, где диаметр сосуда становится сопоставимым с размером форменных элементов крови, она приобретает свойства неоднородной жидкости. Наиболее выражены эти свойства на уровне капилляров, диаметр которых может быть даже меньше размера форменных элементов [159,167].
Основным проявлением свойств крови как неоднородной жидкости является зависимость ее вязкости от диаметра сосуда и скорости потока крови. При возрастании скорости сдвига или уменьшении диаметра сосуда в системе микроциркуляции вязкость крови снижается и достигает минимального значения на входе в капилляры, где скорость сдвига наибольшая.

Напротив, при увеличении диаметра сосуда и снижении скорости сдвига вязкость крови возрастает. В связи с этим различают макрореологические свойства крови, то есть ее свойства в системе крупных сосудов, и микрореологические — свойства в системе микроциркуляции, особенностью которых является переменная вязкость, зависящая от характера потока крови. К числу важнейших факторов, определяющих микрореологические свойства крови, относятся гематокрит, деформируемость эритроцитов и их склонность к агрегации, структура потока крови. В физиологических условиях наибольшее значение имеет гематокрит, между его величиной и вязкостью существует прямая зависимость, в диапазоне изменений гематокрита от 20 до 90% вязкость крови возрастает в 10 раз.

Гематокрит крови не является постоянной величиной, для микрореологии крови характерно понятие "динамический или местный гематокрит", который может существенно отличаться от гематокрита в крупных сосудах. Особенности движения крови в микрососудах описываются феноменом Фореуса-Линдквиста, в соответствии с которым гематокрит и соответственно вязкость крови снижаются по мере уменьшения сосудистого просвета от 300 мкм вплоть до капилляров. Так, при величине гематокрита в центральных сосудах, составляющей 50%, гематокрит в капиллярах неработающей мышцы — только 10%.

Однако на уровне капилляров, диаметр которых примерно равен размеру эритроцитов или даже меньше его, отмечают феномен инверсии, гематокрит возрастает на 3-5 порядков и вязкость крови значительно повышается. Другим фактором, определяющим изменчивость вязкости крови, является наличие обратной зависимости между скоростью сдвига (скоростью кровотока, отнесенной к диаметру сосуда) и вязкостью крови, что означает возрастание вязкости при замедлении потока крови. Зависимость между местным гематокритом, диаметром сосуда и скоростью сдвига определяется достаточно сложными гидродинамическими механизмами. При прохождении потока крови в системе микроциркуляции скорость движения в осевом токе значительно больше, чем в пристеночном, благодаря чему по оси создается разрежение, туда устремляются форменные элементы крови.

Их содержание в слоях, удаленных от оси сосуда, значительно снижается, а пристеночный слой превращается в плазматический. Образование пристеночного плазматического тока является следствием осевой ориентации клеток и отделения или сепарации плазмы крови, чем больше толщина плазматического слоя, тем меньше местное значение гематокрита. Поскольку в системе микроциркуляции скорость сдвига возрастает по мере уменьшения диаметра сосуда, то параллельно увеличивается толщина плазматического слоя и поэтому снижается гематокрит и вязкость крови. Однако на уровне капилляров сосудистый просвет почти полностью перекрывается форменными элементами, сохраняется только очень узкий слой плазматического тока между ними и стенкой капилляра, что приводит к значительному возрастанию местного гематокрита и вязкости крови.

Изменения вязкости крови при различных скоростях сдвига определяются также деформацией эритроцитов. В состоянии покоя эритроциты круглой формы, а при движении со скоростью 6 мм/с вытягиваются и приобретают форму веретена. Эта способность зависит прежде всего от высокой эластичности мембраны эритроцитов, а ее снижение приводит к уменьшению текучести эритроцитов и возрастанию вязкости крови. Зависимость между скоростью движения крови и ее вязкостью описывается понятием "структура кровотока", что определяется особенностями распределения и поведения эритроцитов в просвете микрососудов.
 
 
Структура кровотока
.


Выделяют 3 типа структуры кровотока: 1-й тип отмечается в нормальных условиях при достаточно высокой скорости по тока. При этом эритроциты ориентированы по оси сосуда, перемещаются параллельными слоями вдоль стенки сосуда, а профиль скоростей отдельных слоев имеет параболическую форму с максимальной скоростью у оси и минимальной — возле стенки. Эритроциты мигрируют от стенок к центру сосуда, а у стенок образуется бесклеточный плазматический слой. Этот поток крови аналогичен ламинарному или слоистому потоку однородных жидкостей. 2-й тип структуры является переходным и наблюдается в микрососудах при снижении скорости потока крови и напряжения сдвига. При этом типе происходит значительное снижение градиента скорости движения отдельных слоев, профиль скоростей отклоняется от параболической формы к затупленной.

Это создает условия для более хаотичной ориентации эритроцитов относительно оси сосуда, часть из них располагается не параллельно ей, а почти перпендикулярно. Изменяется также траектория движения эритроцитов от линейной до хаотичной, что в комплексе способствует повышению вязкости крови и возрастанию сопротивления кровотока. 3-й тип структуры потока крови наблюдается в наиболее мелких микрососудах, которые приближаются по размеру просвета к размеру эритроцитов. В результате каждый отдельный эритроцит занимает практически весь просвет сосуда и ток крови приобретает поршневой характер.

Поэтому вязкость крови в капиллярах определяется главным образом деформируемостью эритроцитов, поскольку в ряде тканей просвет капилляров меньше диаметра эритроцита. Для того чтобы пройти подобный капилляр, эритроцит вытягивается в продольном направлении и приобретает эллипсоидную форму, в этом состоянии длина эритроцита может превышать его ширину в 2,2 раза. Однако и при этом эритроцит занимает только 80% просвета сосуда, сохраняющийся пристеночный плазматический слой предотвращает прямое взаимодействие форменных элементов с эндотелием сосудистой стенки. Деформируемость эритроцитов настолько велика, что при их наружном диаметре 7-8 мкм они могут без повреждения проходить через отверстие диаметром 3 мкм.

Это свойство эритроцитов определяется особыми вязкоэластическими свойствами их мембраны и текучестью внутреннего содержимого, благодаря чему при прохождении через узкое отверстие мембрана вращается вокруг цитоплазмы, способствуя уменьшению потери энергии при преодолении препятствия и предотвращая возможность закупорки сосуда. Благодаря этому свойству эритроцитов кровь сохраняет текучесть даже при гематокрите, достигающем 98% [125,126,139,155,179]. При многих разнообразных патологических ситуациях — ишемии, сахарном диабете, стрессе, воспалении, а также при старении эритроцитов деформируемость их мембраны уменьшается, что затрудняет преодоление ими капиллярной сети [120,124,170,171,181].

При этом эритроциты могут повреждаться и высвобождать в крови содержащиеся в них соединения, в частности АДФ, которая является активатором тромбоцитов и эндотелия. Все это приводит к значительным нарушениям микроциркуляции. Помимо этого, снижение вязкости крови при возрастании скорости потока крови в микрососудах связано с уменьшением склонности эритроцитов к агрегации.

Одним из условий сохранения непрерывности потока крови является наличие в ней отдельных, не связанных между собой эритроцитов, которые могут перемещаться независимо друг от друга. Однако даже в нормальных условиях при замедлении потока крови происходит агрегация — слипание эритроцитов. Эти изменения обратимого характера, при восстановлении нормальной скорости движения крови эритроциты вновь разъединяются.
Однако в патологических условиях слипание эритроцитов значительно возрастает, в результате чего кровь превращается в сетчатую суспензию с низкой текучестью.

В итоге кровоток может полностью прекратиться в сочетании с закупоркой капилляров, возникновением стаза в них. Развитию стаза способствует паралитическое расширение капилляров и замедление тока крови в них в условиях ишемии или при действии медиаторов воспаления [153,156,173]. Особое значение для развития стаза имеет сгущение крови в результате параллельного возрастания проницаемости стенки капилляров. Соответственно возрастает гематокрит и повышается концентрация в крови белков, в частности фибриногена. Внутрисосудистая агрегация эритроцитов является причиной "зернистого тока" в капиллярах, для его возникновения достаточно простого снижения скорости потока крови. Крайним проявлением усиленной внутрисосудистой агрегации эритроцитов является развитие состояния, называемого "сладжем", то есть закупорки капилляров эритроцитарными агрегатами, которое отмечают в ряде патологических ситуаций при проведении бульбарной микроскопии.

Суспензионная стабильность крови и степень агрегации эритроцитов являются в значительной степени отражением их функционального состояния, прежде всего наличия на мембране отрицательного электрического заряда — "дзета-потенциала", благодаря чему происходит электростатическое отталкивание эритроцитов. При снижении этого заряда создаются условия для усиленной агрегации эритроцитов. Особое значение в этом процессе имеет соотношение содержания в плазме крови высоко- и низкомолекулярных белков — альбуминов и глобулинов, так как альбумины способствуют поддержанию электрического заряда мембраны эритроцитов, а глобулины, прежде всего фибриноген, снижают этот заряд и образуют мостики между отдельными эритроцитами, приводя к образованию их агрегатов.
При высоком градиенте скоростей сдвига образование эритроцитарных агрегатов угнетается и создаются гемодинамические условия для их разрушения, тогда как при низкой скорости потока крови, прежде всего в венулах, происходит сближение эритроцитов, благодаря чему создаются предпосылки для их агрегации.

Агрегация эритроцитов возможна только с участием плазмы крови, поскольку для нее необходимо присутствие фибриногена, который образует мостики между отдельными эритроцитами. Поэтому интенсивность агрегации эритроцитов определяется не только их функциональным состоянием, но и концентрацией фибриногена в плазме крови. Фибриноген относится к белкам "острой фазы воспаления" и поэтому является одним из важнейших звеньев, который сопрягает воспаление и нарушения микроциркуляции. Роль фибриногена в повышении вязкости крови определяется также тем, что он является важнейшим фактором агрегации тромбоцитов. В нормальных условиях тромбоциты не принимают существенного участия в определении особенностей микроциркуляции ввиду относительно небольшого содержания в крови и малого размера частиц.

Однако образование крупных тромбоцитарных агрегатов может сопровождаться эмболизацией мелких капилляров с полным прекращением локальной перфузии тканей. Этот механизм, в частности, является одной из причин развития нестабильной стенокардии, когда активация и агрегация тромбоцитов при разрушении атероматозной бляшки приводят к закупорке капилляров миокарда. Важнейшим интегральным показателем полноценности микроциркуляции является уровень функциональной активности капилляров, которые могут находиться в трех состояниях: функционирующем, плазматическом и закрытом [165].

Функционирующие капилляры содержат поток цельной крови — плазмы крови и форменных элементов, в плазматических при сохраненном просвете содержится только плазма крови, тогда как в закрытых капиллярах просвет практически отсутствует. При сужении при водящих артерий скорость кровотока в капиллярах снижается, вначале они превращаются в плазматические, а затем их просвет перестает определяться. Причиной наличия этих переходных состояний капилляров является изменение местного гематокрита в протекающей крови — если напряжение стенки капилляров превышает давление жидкости в них, капилляры переходят в закрытое состояние [61,67,70,169].
 
 
Цель исследования.


Стандартное лечение артериальной гипертензии предусматривает назначение гипотензивных средств. В частности, ингибиторов ангиотензин превращающий фермент АПФ. Одним из наиболее изученных представителей этой группы является препарат рамиприл. Однако влияние рамиприла на реологические свойства крови не изучены достаточно. Целью нашей работы стало исследование реологического статуса  крови у пациентов, которые лечились рамиприлом.


Материал и методы.


Группу пациетнов составили 156 добровольцев возрасте от  49 до 72 лет (мужчины и женщины). Всем пациентам назначался рамиприл (международное название — Ramipril, торговое название — Corpil,  Ranbaxy Laboratories Ltd., Индия, клинико-фармакологические группы 01.024 – ингибитор АПФ и 01.048 — антигипертензивный препарат, перерегистрирован-27.04.2000) в дозе 2,5 мг два раза в сутки.
 
Описание препарата Рамиприл
.


Фармакологические свойства. Антигипертензивное средство, ингибитор АПФ. Подавляя синтез ангиотензина II, снижает его вазоконстрикторное действие и стимулирующее влияние на секрецию альдостерона. Повышает активность ренина в плазме крови, ингибирует метаболизм брадикинина. Снижает ОПСС, существенно не изменяет почечный кровоток (а в ряде случаев повышает его) и скорость клубочковой фильтрации. Оказывает антигипертензивное действие как в положении больного стоя, так и в положении лежа, не вызывает компенсаторной тахикардии. Оказывает антигипертензивное действие как при высоком, так и при низком уровне ренина в плазме крови. После однократного приема антигипертензивное действие отмечается в течение 1-2 ч, достигает максимума через 3-6 ч и длится в течение 24 ч. При ежедневном приеме антигипертензивный эффект увеличивается постепенно в течение 3-4 нед и сохраняется при длительном лечении. Внезапная отмена не приводит к быстрому повышению АД.

Рамиприл также обладает кардиопротекторным эффектом за счет торможения АПФ в миокарде и, возможно, за счет накопления брадикинина. Имеются данные о том, что рамиприл способствует обратному развитию гипертрофии миокарда у больных с АГ, уменьшает частоту аритмий при реперфузии миокарда. Описана способность рамиприла предотвращать контрактильные изменения эндотелия сосудов, возникающие в результате употребления в пищу продуктов с высоким содержанием ХС. После приема внутрь быстро всасывается в количестве, составляющем не менее 50-60% принятой дозы. Одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет абсорбцию активного вещества.

Максимальный уровень в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема. Первичный метаболизм происходит в печени, при этом образуется фармакологически активное производное рамиприла — рамиприлат. Рамиприлат примерно в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл. Связывание с белками плазмы крови составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата — 56%. У пациентов с заболеваниями печени замедляется превращение рамиприла в рамиприлат, уровень рамиприла в плазме крови может повышаться в 3 раза, однако максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови не изменяется. При сердечной недостаточности отмечается повышение концентрации рамиприлата в крови в 1,5-1,8 раза. У лиц пожилого возраста фармакокинетика существенно не изменяется.

Показания: АГ; застойная сердечная недостаточность; постинфарктная дисфункция миокарда; диабетическая нефропатия. Применение: Начальная доза при лечении АГ обычно составляет 2,5 мг 1 раз в сутки (утром) натощак; в дальнейшем при необходимости дозу каждые 2-3нед постепенно повышают. У некоторых больных равномерное антигипертензивное действие достигается при использовании рамиприла 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 10 мг, поддерживающая — 2,5-5 мг. При отсутствии оптимального снижения АД можно назначить диуретические средства. При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг/сут. В зависимости от реакции пациента дозу можно повысить (удвоить в течение 1-2 нед). Если суточная доза составляет 2,5 мг или более, ее принимают в 1 или 2 приема.

При лечении пациентов, перенесших инфаркт миокарда, рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 30 до 60мл/мин), больных сахарным диабетом, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет начальная суточная доза не должна превышать 1,25мг, а максимальная — 5мг. Повышенная чувствительность к рамиприлу, указания в анамнезе на развитие ангионевротического отека при лечении ингибиторами АПФ, стеноз почечных артерий (билатеральный или артерии единственной почки), состояние после пересадки почки, первичный гиперальдостеронизм, период беременности или кормления грудью, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30мл/мин), проведение гемодиализа, заболевание печени, печеночная недостаточность являются противопоказаниями.

Побочные эффекты. Артериальная гипотензия, коллапс и связанные с этим тахикардия, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт; появление или усиление нарушений функции почек вплоть до развития ОПН (особенно при одновременном приеме диуретиков), протеинурия, сухой кашель, бронхит, удушье, синусит, ринит, в отдельных случаях — бронхоспазм; тошнота, боль в эпигастральной области, диспепсия, рвота, диарея, запор, дисфагия, анорексия, повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в сыворотке крови, гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, панкреатит, ощущение тревоги, депрессия, головокружение, повышенная раздражительность, сонливость, нарушения сна, амнезия, тремор, судороги, невралгия, нейропатия, парестезии, снижение слуха, шум в ушах, нарушение зрения, кожный зуд, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, мультиформная эритема, артралгия, артрит, миалгия, гиперкалиемия, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, лейкопения, эозинофилия, отеки, носовое кровотечение, импотенция, повышенное потоотделение, общая слабость, увеличение массы тела, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови. Пациентов предупреждают о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае проявления лихорадки, увеличения лимфатических узлов и/или развития ангины (возможность связи этих симптомов с развитием агранулоцитоза).

В начале лечения и регулярно в процессе терапии контролируют количество лейкоцитов, уровень гемоглобина в периферической крови, уровень калия, креатинина и печеночных ферментов в крови, особенно у больных с нарушениями функции почек, диффузными заболеваниями соединительной ткани, получающих иммунодепрессанты, цитостатические средства, аллопуринол или прокаинамид. Больные, у которых отмечается уменьшение ОЦК и/или дефицит натрия (например вследствие длительного применения мочегонных средств, ограничений в приеме натрия, проведения гемодиализа, повторной рвоты или диареи), при назначении рамиприла особенно подвержены опасности развития значительно выраженной артериальной гипотензии. Перед началом применения рамиприла у таких больных корригируют ОЦК и содержание натрия.

Если рамиприл назначают пациентам, уже принимающим диуретические средства, во избежание развития значительно выраженной артериальной гипотензии за 2-3 дня отменяют эти средства. Затем, если АД недостаточно контролируется приемом только рамиприла, добавляют диуретические средства вновь. Если предварительная отмена диуретических средств невозможна, рамиприл назначают в минимальной начальной дозе (1,25 мг/сут). У больных с сердечной недостаточностью рамиприл также может вызвать развитие выраженной артериальной гипотензии, которая в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и (редко) ОПН. Пациенты с повышенным риском развития артериальной гипотензии после приема первой дозы рамиприла, а также после повышения дозы его или мочегонного средства должны находиться под строгим наблюдением врача, особенно в первые 2 нед лечения. Во время лечения рамиприлом исключают проведение гемодиализа или гемофильтрации с использованием обладающих большой ультрафильтрационной активностью мембран на основе полиакрил-металлилсульфоната (например «AN 69»), так как в этом случае существует опасность развития серьезных анафилактоидных реакций. В случае проведения экстренного гемодиализа больного сначала переводят на прием другого антигипертензивного средства (но не ингибитора АПФ) или используют для гемодиализа иные мембраны.

В случае развития ангионевротического отека, особенно распространяющегося на язык, глотку или гортань, в/в вводят адреналин, ГКС, антигистаминные средства. С осторожностью назначают пациентам, работа которых требует повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций, особенно в начале лечения и во время смены антигипертензивных препаратов. Не рекомендуется одновременно употреблять алкоголь. При одновременном приеме антигипертензивных, мочегонных препаратов, опиоидных анальгетиков, средств для наркоза возможно усиление антигипертензивного действия рамиприла.

При одновременном приеме НПВП (например ацетилсалициловой кислоты, индометацина), поваренной соли возможно снижение антигипертензивного эффекта. При одновременном приеме препаратов калия, калийсберегающих диуретиков (например амилорида, спиронолактона, триамтерена) возможно значительное увеличение содержания калия в крови. При одновременном приеме с препаратами лития возможно повышение концентрации лития в крови (необходим регулярный контроль уровня лития). При одновременном лечении противодиабетическими средствами (производными сульфонилмочевины, инсулином) возможно усиление сахароснижающего эффекта. При одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом возможно развитие лейкопении. При одновременном употреблении алкоголя возможно резкое усиление действия алкоголя.
 
Планирование исследований (подбор методов исследования)
.


Обследовались пациенты на реологический статус крови, т.е.  исследовали текучесть крови путем измерения показателя агрегируемости эритроцитов до начала лечения рамиприлом (1-ая точка), через 6 недель (2-ая точка), через 12 недель (3-ая точка). На протяжении нашего исследования доза не менялась. Всем пациентом измерялось общее артериальное давление (ОАД). Контрольная группа состояла из мужчин и женщин с умеренными числами систолического и диастолического давлений со средним возрастом 63,5±12,22. Показатель агрегируемости эритроцитов (ПАЭ) в контрольной группе был равен 25,5±5,65.  ПАЭ расчитывался при помощи аппарата текстурного анализа (Tas-plus, Leitz), как отношение агрегируемых эритроцитов к их общему числу [85,88,174]. Ознакомившись большим количеством методов исследования реологических свойств, в частности, агрегации эритроцитов [55,65,97,110,111,112,113,115,116,117,119,175,176], мы при помощи специальных методов оценки эффективности биологической измерений выбрали “Georgian technique” — самый прямой, количественный и точный [3,8,14,30,31,32,35,53,57,68,172]. Из локтевой вены бралась кровь в количестве 4 мл. Для подсчета эритроцитов кровь помещали в стандартный меланжер.

С целью отделения плазмы крови и форменных элементов друг от друга оставшуюся кровь центрифугировали в течение 10 минут (3000 об/мин). В соотношении 200:1 плазмой разбавляли заранее помещенную в меланжер до 0.5-ой отметки кровь. Для хорошего перемешивания крови и плазмы меланжер взбалтывали в специальным устройством в течение трех минут.

Исследуемую каплю крови вводили в плоскую четырехугольную камеру (15мм × 15 мм × 0.2 мм), изготовленную из высококачественного покровного стекла, накрывали покровным стеклом и заделывали парафином. Все покровные стекла обрабатывались 5% лимонно-кислым натрием или силиконом.     Для исследования агрегации эритроцитов в пробах крови мы пользовались системой текстурного анализа фирмы “Leitz” которая включала в себе ми¬кроскоп “Ortoplan” ×630 и телевизионную камеру. Для обработки данных мы использовали компьютер РD P-II, дисплей PT II SJ. Компьютерная обработка данных производилась при помощи существующих в машине стандартных подпрограмм обработки изображения.
 
Описание in vitro исследований.


In vitro исследования проводились на пробах крови здоровых субъектов. Путем добавления высокомолекулярного декстрана (международное название — B05AA05 Dextran, торговое название — декстран, клинико-фармокологическая группа — 21.015, плазмозаменяющий препарат, ООО „Эльфарми“, Россия) увеличивали агрегируемость эритроцитов. Микрокаплей проводилась аппликация в раствора рамиприла пробирку с 5 мл крови. Все данные обрабатывались статистическими программами, адаптированными для биологической статистики [5,33,38,42,51,52,58,69,75,76,77].
Протокол проведения исследований соответствовал Хельсинской декларации.


Результаты и обсуждение.  ПАЭ в группе больных до лечения почти на120%  достоверно превышал аналогичный паказатель контрольной группы и составлял 55,2±12,8 больных (без учета гендерности). В таблице 1 приведены  средние значения систолического и диастолического давлений у мужчин и женщин  поэтапно (до лечения, после шестинедельного и двенадцатинедельного лечения) и соответствующие усредненные показатели агрегируемости эритроцитов. См. таблицу 1.
Таблица 1. Общее артериальное давление (ОАД)  и показатеь агрегируемсти эритроцитов (ПАЭ)  у больных с артериальной гипертензией
Этап    Пол    ОАД (мм рт.ст.)    ПАЭ (%)
1-ая точка    М    162,3±10,81/96,8±9,56    56,7±6,06
    Ж    167,1±20,88/93,8±7,39    55,2±7,06
2-ая точка    М    151,8±9,82/90,9±10,20    46,2±6,95
    Ж    148,5±11,76/83,2±7,48    42,7±5,74
3-ая точка    М    142,7±4,67/82,7±4,67    33,2±5,86
    Ж    136,4±9,94/76,8±6,23    34,3±5,28

Медикаментозная терапия должна не только снижать ОАД, но и уменьшать количество сердечно-сосудистых осложнений [29,36,45,46]. Наиболее используемой группой гипотензивных препаратов в клинической практике являются ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), которые уменьшают влияние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), прежде всего артериальной вазоконстрикции и секреции альдостерона. Рамиприл, являясь ингибитором АПФ, и положительно влияет на поражения органов — мишеней [59,74]. Рамиприл является длительно действующим липофильным ингибитором АПФ, не содержащим сульфгидрильные группы [2]. Опираясь на наши данные,  рамиприл во всех случаях улучшает реологический статус крови. Понижение агрегируемости параллельно снижению систолического и диастолического давления пациентов.

Приближение ОАД к нормальным единицам происходит в несколько этапов. Такое смещение строго индивидуально и зависит как от исходного уровня ОАД, так и от переносимости антигипертензивной терапии. Рамиприл является пролекарством и переходит в печени в активную форму — рамиприлат. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочнo-кишечного тракта. Биодоступность рамиприла составляет 50 — 65% и в наших исследованиях, начиная со второй точки (применения рамипрала 6 недель) наблюдается снижение средних единиц систолического и диастолического давлений на фоне снижения конкретных единиц. Опираясь на наши результаты, достоверно, что рамиприл благоприятно влияет на реологический статус крови. В клинической практике изолированная артериальная гипертензия невстречающееся явление, однако все патологические состояния, основой которого является повышенный градиент давления, с одной стороны вызваны повышенным реологическим статусом (ухудшена текучесть крови: вязкость плазмы увеличена, профиль крови искажен), а с другой стороны, все патологические состояния, где риск-фактор — артериальная гипертензия, вызывают микроциркуляторные изменения, которые в свою очередь повышают гемореологический статус. То есть образовывается т.н. замкнутый круг, где включатель/выключатель патологической цепи — артериальная гипертензия.

Поэтому столь важно при назначении гипотензивных препаратов,  контролировать гемореологическое состояние крови. В соответствии с современными представлениями, активация РААС играет важнейшую роль в ОАД как ключевой эффекторный гормон РААС, через вазоконстрикцию, увеличение постнагрузки левого желудочка, задержку натрия и воды повышает артериальное давление и способствует стабилизации артериальной гипертензии [73,78,79,86,87,137]. Если учесть, что кровь негомогенная жидкость, то реологический статус определяется специфическими факторами — агрегацией и деформацией эритроцитов, а также их числом на фоне вязкости плазмы. Однако для оценки общего реологического статуса необходимо и  достаточно определение показателья агрегируемости эритроцитов [121,123,129,142]. Препараты данного класса доказали свою эффективность в плане уменьшения выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка, — это можно объястнить снижением аргегируемости эритроцитов. Меньше агрегатов, параболический профиль скорости кровотока увеличивается этим и объесняется эффективность рамиприла.  Эффективная доза рамиприла у разных пациентов варьирует от 2,5 до 10 мг в сутки.

При ежедневном применении гипотензивная активность постепенно увеличивается в течение 3 — 4 нед. и сохраняется при длительном лечении. При этом эффективность рамиприла в отношении артериальной гипертензии не зависит от пола, возраста и массы тела пациента. Препарат, как правило, не вызывает избыточного снижения артериального давления в начале лечения, а внезапное прекращение приема препарата не приводит к его быстрому и значительному повышению [84,87,93,94,122]. Нами были получены аналогичные результаты.

Благодаря существенной доказательной базе рамиприл широко используется для лечения артериальной гипертензии, в том числе у пациентов высокого риска и при наличии различных сопутствующих патологий [59,60,71,80]. Было показано, что у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений прием рамиприла снижал риск развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти на 22%. Примечательно, что благоприятный эффект рамиприла в отношении развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти был сопоставим в подгруппах больных с сахарным диабетом и без него, а назначение рамиприла снижало риск развития диабета на 34% [72,89,95,101]. Такое положительное влияние возможно объяснить тем, что при диабете, агрегируемость увеличена [102,109,135,160,161], а при инсульте агрегируемость достигает критических единиц [157,162].

Возможно улучшение реологического статуса, вызванного действием рамиприла, (агрегируемость уменьшается) и обеспечивает положительный терапевтический эффект.  Иллюстрацией антиагрегантных свойств крови послужили наши in vitro опыты на пробах крови, где исскуственно возросшая агрегация уменьшалась под воздействием раствора рамиприла. Применение рамиприла у пациентов с артериальной гипертензией включает в себя, помимо высокой эффективности контроля уровня артериального давления, также предотвращение основных осложнений артериальной гипертензии и снижение смертности от них, и это наряду с известными механизмами фармокинетики, обеспечивается улучшением гемореологического статуса крови путем понижения агрегируемости эритроцитов.[/su_spoiler]


Краткое содержание (на русском).

Артериальная гипертензия является одним из распространенных заболеваний. Стандартное лечение артериальной гипертензии предусматривает назначение гипотензивных средств,  в частности, ингибиторов АПФ. Медикаментозная терапия должна не только снижать ОАД, но и уменьшать количество сердечно-сосудистых осложнений. Представителем такой терапии является рамиприл. Целью нашей работы стало исследование реологического статуса  крови у пациентов, которые лечились рамиприлом.

Реологический статус крови определялся путем измерения агрегации эритроцитов.  Рамиприл во всех случаях улучшает реологический статус крови. Понижение агрегируемости эритроцитов параллельно снижению систолического и диастолического давления пациентов. Применение рамиприла у пациентов с Артериальной гипертензией включает в себя, помимо высокой эффективности контроля уровня ОАД, также предотвращение основных осложнений артериальной гипертензии и снижение смертности от них. Это наряду с известными механизмами фармокинетики, обеспечивается улучшением гемореологического статуса крови путем понижения агрегируемости эритроцитов.


Краткое содержание (на английском).


Arterial Hypertension is a common disease. The standard treatment is antihypertensive preparations, in particular, the ACE inhibitors. Drug therapy should reduce the blood pressure and cardiovascular complications. It’s ramipril. The goal of our work was the study of the blood rheological status in patients with Arterial Hypertension, who were treated with ramipril. Rheological status was determined by measuring erythrocyte of aggregability. Ramipril positive enhances rheological status of the blood. Lowering erythrocyte of aggregability runs parallel to the decrease in systolic and diastolic blood pressure. Ramipril efficiently controls the level of  blood pressere, preventing complications of hypertension and reduced mortality. The basis of this (besides the known mechanisms of pharmacokinetics) is to improve the hemorheological status of blood by reducing red cell aggregation.

 

Литература.

1. Абрамзон А. А. Постоянство дисперсионных сил и Ван Дер — Ваальсо-во взаимодействие органических молекул. // Ж. физической химии. -1978. — Т. 52. — № 5. — С. 1190 — 1194.[su_spoiler title=»Развернуть»]

2. Агаджанян Н. А., Миррахимов М. М. Горы и резистентность организма. -М., Наука, 1970.- 171 с.

3. Айвазян С.А., Бухштабер В. М., Енюков И. С., Мешалкин Л. Д. Прикладная статистика: Классификация и снижение размерности. М., 1989. — 607 с.

4. Айзман Р. И. Методологические аспекты определения нормы в онтогенезе человека. // Актуальные вопросы медицинской и клинической антропологии. Томск, 1996. — С. 8.

5. Александров В. А., Шнейдеров В. С., Обработка медико-биологических данных для ЭВМ. Л., 1992. — 254 с.

6. Аносова Н. В. Методологические аспекты оценки нормального состояния обратимой агрегации эритроцитов.// В сб. Механизмы адаптации организма. Томск., 1996. — с. 5 — 6.

7. Аносова Н. В. Определение нормы для показателей обратимой агрегации эритроцитов// Здоровый образ жизни : сущность структура. Томск., 1996. с. 17.

8. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. М., 1982. — 488 с .

9. Ахметов К. Ж., Заславская Р. М., Гольдберг В. А. Новые подходы к пониманию гемодинамической нормы. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. — № 8. — С. 219 — 221.

10. Баевский P. M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М., Медицина, 1979. 295 с.

11. Балуда В. П., Баркаган 3. С., Гольдберг Е. Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / Под ред. Е. Д. Гольдберга. -Томск, 1980. -309 с.

12. БарбарапН. А., Миляева М. В., Тарасенко Н. П. // Кардиология. 1995. -№7. — С. 44-48

13. Барбашова 3. И., Современные представления о перестройке клеточного химизма в процессе акклиматизации к гипоксии // Кислородная недостаточность. Киев, Изд-во АН СССР. — 1963. — С. 380 — 386.

14. Берталанфи Л. Фон. Общая теория систем критический обзор. // Исследования по общей теории систем. — М., 1969. — С. 23-82.

15. Бушов Ю. В. Психофизиологическая устойчивость человека в особых условиях деятельности: оценка и прогноз. Изд-во Томского ун-та,1992.- 177 с.

16. Василевский H. Н., Трубачев В. В. . Системный анализ адаптивной саморегуляции функций организма (экспериментальные и теоретические основания и перспективы). // Адаптивная саморегуляция функций./ Под ред. H. Н. Василевского. М., Медицина, 1977. — 327 с.

17. Владимирский Б. М. Оценка функционального состояния человека -оператора по ЭЭГ- показателям. Дис. . доктора биол. наук. — М., МГУ,1993.-67с.

18. Водопьянов В. А. Устойчивость в развитии живой природы. М., МГУ, 1974. — 158 с.

19. Войтенко В. П. Эритроцит: старение клетки и старение организма //

20. Цитология и генетика. 1984. — Т. 18. — № 6. — С. 442 — 447.

21. Газенко О. Г. отв. ред. Словарь физиологических терминов. М., Наука, 1987.-447 с.

22. Галенок В. А., Гостинская Е. В., Диккер В. Е. Гемореология при нарушениях углеводного обмена. // Новосибирск, Наука, — 1987. — 261 с.

23. Гаркави Л. X., Квакина Е. Б., Уколова М. А. Адаптационные реакции и резистентность организма. // Ростов-на-Дону, Изд-во Ростов, ун-та., 1979.- 168 с.

24. Гаркави Л. X., Квакина Е. Б., Уколова М. А. Адаптационные реакции и резистентность организма. // Ростов-на-Дону, Изд-во Ростов, ун-та.,1990. 224 с.

25. Гольдберг Е. Д. Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм. Томск, Изд-во Томского ун-та, 1989. — 468 с.
26. Гомеостаз на различных уровнях организации биосистем. Н.: Наука,1991.-231 с.

27. Горецкий О. С., Максимович В. А., Тищенко Т. Б. Оценка устойчивости организма человека на сочетанную тепловую, физическую и эмоциоген-ную нагрузку// Физиология человека. 1992. — Т. 18. — № 4. — С. 167 -170.

28. Горизонтов П. Д., Белоусова О. И., Федотова М. И. Стресс и система крови. -М., 1983. 253 с.

29. Горленко Л. В., Аносова Н. В., Тухватулин Р. Т., Новикова Л. К., Филиппов Г. П. Микроциркуляторные нарушения у детей, больных опи-сторхозом: характер и вероятные причины. // Сибирский медицинский ж-л. 1996. — №2.-С. 19-22.

30. Губанов В. А., Захаров В. В., Коваленко А. Н. Введение в системный анализ. Л., 1988. — 345 с.

31. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М., 1978.

32. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических методов в медико-биологических исследованиях. Л., 1973.

33. Гундаров И. А., Константинов Е. Н., Бритов А. Н., Деев А. Д. Диагностические критерии вариантов центральной гемодинамики в норме и у лиц с повышенным АД // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1983. — № 2. — С. 13 — 18.

34. Давидович И. М. Морфология и агрегационные свойства эритроцитов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. // Терапевт, арх. 1989. — 61, № 2. — С. 70 — 72.

35. Дейвисон М. Многомерное шкалирование: Методы наглядного представления данных. М., Финансы и статистика, 1988. — 254 с.

36. Дильман В. М. Четыре модели медицины. Л., Медицина, 1987. — 288 с.

37. Добротина Н. А., Дмитриева А. В. Понятие "норма реакции", значение лабораторных исследований на примере системы гемостаза. // Лабораторное дело. -1988. № 12. — С. 73 — 75.

38. Енюков И. С. отв. ред. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. М., Финансы и статистика. — 1989. — 215 с.

39. Ефремов И. Ф. // Периодические коллоидные структуры. Л., Химия,1971. 186 с.

40. Жирмунский A.B., Кузьмин В.И. Критические уровни в процессах развития биологических систем. М.: Наука, 1982. — 180 с.

41. Захаров С. Н., Снитич Ю. М., Баскаков В. А. и др. Лейкоцитарный индекс интоксикации при перитоните. // Хирургия. 1982. — №4. — С. 60 -61.

42. Иберла К. Факторный анализ . М., 1980. — 398 с.

43. Ивченко О. А., Тухватулин Р. Т. Способ диагностики окклюзионных заболеваний артерий конечностей. // Патент России № 1622818. Приоритет от 29. 08. 86. / Бюлл. изобретений . 1991. — № 3.
44. Казначеев В. П. Современные аспекты адаптации. Новосибирск, Наука, 1980. — 192 с.

45. Казначеев В. П., Баевский Р. М. Донозологическая диагностика в практике массовых обследований населения. Л., Медицина, 1980. — 202 с.

46. Кальф Калиф Я. Я. О "лейкоцитарном индексе интоксикации" и его клиническом применении. // Врачебное дело. -1941. — № 1. — С. 31 — 35.

47. Карабанов Г. Н. Метод определения агрегации эритроцитов в клинической практике // Лаб. дело. 1989. — N 4. — С. 30 — 32.

48. Касирский И. А., Денщиков Д. И. Физиологические нормы лейкоцитов и лейкопения. М., Медицина, 1974. — 380 с.

49. Катюхин Л. Н., Маслова М. Н. Динамика изменений красной крови у крыс при острой иммобилизации // Космическая биология. 1984. — № 11.-С. 43 -47.

50. Катюхин Л. Н., Маслова М. Н. Динамика изменений красной крови укрыс при острой иммобилизации // Космическая биология. 1984. — № 11.1. С. 43 47.

51. Коган А. Б., Владимирский Б. М. Функциональное состояние человека -оператора: Оценка и прогноз. // Проблемы космической биологии; Т. 58. — Л., Наука, 1988.-212 с.

52. Кокс Д., Снелл Э. Прикладная статистика. Принципы и примеры. М., Мир, 1984. — 200 с.

53. Кост Е. А. / Ред./ Справочник по лабораторным методам исследования. М., Медицина, 1975.-384 с.

54. Костеша Н. Я., Тухватулин Р. Т. Оценка эффективности противолучевой терапии по показателям обратимой агрегации эритроцитов. // Тез.докл. V Всесоюзной конф. "Химия, фармакопея и механизмы действия противолучевых средств" М., 1990. — С. 37 — 38.

55. Костеша Н. Я., Тухватулин Р. Т. Способ диагностики острой лучевой болезни. // Патент России № 1519366. ДСП. Приоритет от 28. 05. 86.

56. Лакин К. М., Овнатанова М. С. Лекарственное воздействие на эритро-цитарный компонент гемостаза. // Фармакология и токсикология. 1976. — 39, №3.-С. 358-367.

57. Лакин Г. Ф. Корреляционный анализ. // В кн.: Биометрия. М., Высшая школа, 1980. — С. 142 — 146.

58. Лапко А. В., Новиков О. М., Поликарпов А. С. Статистические методы моделирования и принятия решений в развивающихся медико биологических системах.- Новосибирск., Наука, 1991. — 216 с.

59. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Принципы работы организма человека и их приложение в практической медицине. // Физиология человека. -1991.- Т. 17,-№4,- С. 132- 145.

60. Левич А. П. Понятие устойчивости в биологии, математические аспекты. // Человек и биосфера- М., 1976. Вып. 1. — С. 138-174.

61. Левонтин Р. Генетические основы эволюции. М., 1978. — 351 с.

62. Левтов В. А., Потапова И. В. Особенности агрегации эритроцитов у разных животных и человека. // Физиологический ж. СССР. 1983, — Т. 69, — № 5, С. 660 — 665.

63. Левтов В. А., Потапова И. В. Фотометрическое определение агрегации эритроцитов в клинической практике. // Методические рекомендации. -Л, 1979.- 12 с.

64. Левтов В. А., Регирер С. А., Шадрина Н. X. Агрегация и диффузия эритроцитов // Современные проблемы биомеханики. М., Научный совет РАН по проблемам биомеханики. Общество биомехаников, 1994. -Вып. 9. С. 5 — 33.

65. Левтов В. А., Регирер С. А., Шадрина Н. X. Реология крови. М., Медицина, 1982. — 272 с.

66. Липовецкий Б. М., Плавинская С. И., Ильина Г. Н. Возраст и функция сердечно-сосудистой системы. Л., Наука, 1988. — 91 с.

67. Лиховецкая 3. М., Пригожина Т. А. Механизмы гемореологических нарушений при некоторых гематологических заболеваниях. // Казан, мед. ж. 1991. — 72, № 3. — С. 350 — 354.

68. Ллойд Э., Ледерман Справочник по прикладной статистике. М., 1989 б. — Т 2. — 526 с.

69. Ллойд Э., Ледерман У. Справочник по прикладной статистике. М., 1989 а. -Т 1.-508 с.

70. Люсов В. А., Белоусов Ю. Б., Савенков М. П. К методу определения агрегации тромбоцитов и эритроцитов // Лаб. дело. 1976. — N 8. — С. 463 -468

71. Мазо Р. Э. /Ред./ Основы кардиологии детского возраста. Справочник. -Минск, 1991. -352 с.

72. Маркосян А. А., Лисовская И. Л., Маркосян Р. А. Электрокинетические характеристики и межклеточные взаимодействия форменных элементовкрови // Успехи физиологических наук. 1977. — Т. 18. — № 1. — С. 91 — 99.

73. Медведев В. И. устойчивость физиологических и психологических функций человека при действии экстремальных факторов. Л., 1982. -102 с.

74. Меерсон Ф. 3. Адаптация, стресс и профилактика. М., Наука, 1981. -279 с.

75. Межирова Н.М., Михельсон В.А., Лужников Е.А. Диагностика, клиника и лечение синдрома эндогенной интоксикации у новорожденных. -Харьков, 1993. 147с.

76. Меньшиков В. В. /Ред./ Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Меньшиков В. В., Делекторская Л. Н., Золотницкая и др., Под ред. В. В. Меньшикова. М., Медицина, 1987. — 368 с.

77. Меныпиков В. В. /Ред./ Лабораторные методы исследования в клинике. М., Медицина, 1987.-386 с.

78. Меньшиков В. В., Пименова Ш. М. Методические рекомендации по разработке референтных величин лабораторных показателей. М., 1983.

79. Месарович М., Мако Д., Такахара И. Теория иерархических многоуровневых систем. М., 1973. — 344 с.

80. Минеев В. Н., Жихарев С. С., Карпов О. И., Яблонская В. Н. Особенности агрегации эритроцитов при различных формах бронхиальной астмы. // Врач. дело. 1989. — № 5. — С. 92 — 94.

81. Мчедлишвили Г. И. Микроциркуляция крови: Общие закономерности регулирования и нарушения. Л., Наука, 1989. — 296 с.

82. Наумов В. Г., Григорьянц Р. А., Аль Шаер А. М., Фирсов Н. Н., Ход-жакулиев Б. Г. Реологические свойства крови у больных дилатационнойкардиомиопатией. // Бюлл. Всес. кардиол. науч. центра АМН СССР. -1988. -Т 12, №2.-С. 9-12.

83. Новикова J1. К., Тухватулин Р. Т., Мизина Т. Ю. Обратимая агрегация у крыс при острой иммобилизации. // Механизмы адаптации организма. -Томск. ТГУ. — 1996. — С 31 -32.

84. Панин JI. Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск, Наука, 1983. — 234 с.

85. Панков Ю. А., Усватова И. Я. Труды по новой аппаратуре и методикам. -М., 1965. В. 3. — С.137 — 172.

86. Парфенов А. С., Белоусов Ю. Б. Взаимосвязь нарушений реологических свойств крови и системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. 1989. — 29. — № 10. — С. 47 – 50.

87. Парфенов А. С., Белоусов Ю. Б. Взаимосвязь нарушений реологических свойств крови и системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. 1989. — 29. — № 10. — С. 47 — 50.

88. Петленко В. П. Основные методологические проблемы теории медицины. Д.: Медицина. — 1982. — 256 с.

89. Покалев Г. М., Китаева Н. Д., Столяр Г. М., Шабанов В. А. О связи дзе-тапотенциала со степенью агрегации при гипертонической и ишемиче-ской болезни сердца. // Кардиология. 1977. — Т. 17. — № 5. — С. 122 — 124.

90. Потапова И. В. Особенности агрегациии эритроцитов при изменении состава плазмы. Дисс. . канд. мед. наук. — Л., Ин-т физиологии им. И. П. Павлова, 1980. — 143 с.

91. Потапова И. В. Особенности агрегациии эритроцитов при изменении состава плазмы. Дисс. . канд. мед. наук. — Л., Ин-т физиологии им. И. П. Павлова, 1980. — 143 с.

92. Потапова И. В., Никифоров Н. И., Шадрина Н. X. и др. Фотометрическая характеристика агрегационных свойств эритроцитов. // Физиологический журнал СССР. 1977. — Т. 63. — № 9. — С. 660 — 665.

93. Райзин Дж. Вэн. Отв. ред. Классификация и кластер. М., Мир, 1980. -390 с.

94. Редчиц Е. Г., Парфенов А. С. Реологические свойства лейкоцитов и их участие в микроциркуляции крови. // Гематология и трансфузиология. -1989.-Т. 34.- № 12.-С. 40-45.

95. Роуз Дж., Блекман Г., Гиллум Р. Ф. Эпидемиологические методы изучения сердечно-сосудистых заболеваний. Женева: ВОЗ, 1984. — 224 с.

96. Рудаев Я. А. Закономерности микроциркуляции и реологические свойства крови. Обзор литературы. // Пробл. гематологии и переливаниякрови. 1974. — № 9. — С. 45 — 48.

97. Савельева Г. М. , Дживелегова Г. Д., Шалина Р. И., Фирсов Н. Н. Гемореология в акушерстве. М., Медицина, 1986. — 224 с.

98. Савицкий Н. Н. О двух типах приспособительных реакций аппарата кровообращения //Кардиология. 1982. — № 9 — С. 7 — 9.

99. Савченков Ю. И., Цыганкова Т. Г. Динамика показателей крови и кроветворных органов белых крыс в онтогенезе // Изд во Красноярского мед. института, 1970. — 9. — В. 5. С. 85 — 87.

100. Саноцкий И. В., Уланова И. П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических загрязнений. М., Медицина, 1975. — 328 с.

101.  Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М., Медгиз, 1960. — 254 с.

102. П.Сидоренко Г. И., Альхимович В. М., Павлова А. И. Изменение показателей кровообращения у здоровых лиц при различных уровнях физической нагрузки в зависимости от исходного типа гемодинамики. // Кардиология. 1984. -№ 6 — С 79 — 84.

103. Сиротинин Н. Н. Возрастная реактивность и болезни // Эволюционная резистентность и реактивность организма. М., Медицина, 1981. — 236 с.

104. Славин М. Б. Системное моделирование патологических процессов. -М., Медицина. — 1983. — 237 с.

105. Строганов Н. С. Биологический аспект проблемы нормы и патологии в водной токсикологии. // Теоретические проблемы водной токсикологии. Норма и патология. М., 1983. С. 5-21.

106. Тимофеев-Ресовский Н. В., Воронцов Н. Н., Яблоков А. В. Краткий очерк теории эволюции. М., 1977. — 299 с.

107. Пб.Титов В. Н., Картарджан М. Г., Филлипов И. К. Фенотипирование ги-перлипопротеидемий на основе электрофореза липопротеидов в геле агарозы. // Лаб. дело. 1981. — № 5. — С. 287 — 290.

108. Трахтенберг И. М., Сова Р. Е., Шефтель В. О., Оникиенко Ф. А. Проблема нормы в токсикологии. М., Медицина, 1991. — 208 с.

109. Тухватулин Р. Т. Адаптивные изменения обратимой агрегации эритроцитов. Автореф. дис. . доктора биол. наук. — Томск, СГМУ, 1996. -29 с.

110. Тухватулин Р. Т. Способ определения полупериода агрегации эритроцитов. // Патент России N 1262376. Приоритет от 11.05.84. / Бюлл. Изобретений. 1986. -№37.

111. Тухватулин Р. Т. Фотометрическое исследование обратимой агрегации эритроцитов в микрообъемах крови. // Дисс . канд. биол. наук. Красноярск, Ин — т биофизики АН СССР, 1987, — 148 с.

112. Тухватулин Р. Т., Канская Н. В., Карпов Р. С., Плеханов Г. Ф. Способ диагностики ишемической болезни сердца. // Авторское свидетельство СССР № 1483363. Приоритет от 14. 04 88./ Бюлл. изобретений. 1989. -№20.

113. Тухватулин Р. Т., Канская Н. В., Новикова Л. К., Аносова Н. В. Обратимая агрегация эритроцитов при кардиологических заболеваниях. // Методические рекомендации. Главное управление здравоохранения Томской области. Томск. — 1992. — 10 с.

114. Тухватулин Р. Т., Новикова Л. К., Аносова Н. В. Оценка функционального состояния организма по микрореологическим свойствам крови. // Успехи физиологических наук. 1994.- Т. 25, — № 4, — С. 95.

115. Тухватулин Р. Т., Шуваева В. Н., Шадрина Н. X., Левтов В. А. Агрегация эритроцитов в крови, помещенной в макро- и микрокюветы. // Физиологический журнал СССР. 1986. — Т. 72. — № 6. — С. 775 — 784.

116. Тухватулин Р.Т., Костеша Н.Я., Аносова Н.В., Новикова Л.К. Способ диагностики тяжести лучевого поражения. Заявка № 95106136, приоритет от 18.04.95. Положительное решение от 07. 02. 97.

117. Уильямс Р. Биохимическая индивидуальность. М, Изд-во иностранной лит., 1960.-295 с.

118. Федоров В. Д., Левич А. П. Анализ данных. Экспликация понятия "норма" и целостные свойства систем. // Человек и биосфера. М., 1978. -Вып. 2.-С. 3-16.

119. Фирсов Н. Н. Агрегация и дезагрегация эритроцитов: исследование нефелометрическими методами. // Современные проблемы биомеханики. Научный совет РАН по проблемам биомеханики, Общество биомехаников.- М., 1994. Вып. 9. — С. 85 — 97.

120. Фирсов Н. Н. Макро- и микрореология крови в норме и патологии. // Автореф. дисс. . д-ра биол. наук. Купавна, НИИ по биологическим испытаниям химических соединений, 1983. — 34 с.

121. Фирсов Н. Н., Жвания Г. М. О механизмах регуляции микрореологических свойств крови. // Физиол. ж. СССР. 1985. — Т. 71. — № 11. — С. 1362- 1366.

122. Фролов В. М. Уровни функционирования физиологических систем и методы их определения. 1972. — 175 с.
123. Хамидов Н. X., Додобаева М. С. Влияние сезонных и метеорологических факторов на течение ишемической болезни сердца. // Здравоохранение Таджикистана. -1991. № 1. — С. 8 -12.

124. Шалыгин В. А., Тухватулин Р. Т., Аносова Н. В., Новикова JI. К. Способ дифференциальной диагностики аппендицита и перитонита у детей. // Заявка на изобретение № 93055698. Приоритет от 04. 01. 94. Положит, решение от 22. 12. 95.

125. Шалыгин В. А., Тухватулин Р. Т., Новикова Л. К., Горленко Л. В. Микрогемореологический гомеостаз у здоровых детей. // Медико биологические аспекты нейрогуморальной регуляции. Сб. трудов ЦНИЛ. -Томск, 1990. — С. 4 — 5.

126. Шамшева О. В., Савенкова М. С. Микрореологические свойства эритроцитов и показатели сосудисто тромбоцитарного гемостаза у новорожденных с перинатальной патологией. // Гематол. и трансфузиол. — 1991.-36.-№5.- С. 17-20.

127. Шиллинг В. Картина крови и её клиническое значение. М., 1931. -411 с.

128. Шмальгаузен И.И. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии. М., Наука, 1882. — 383 с.

129. Шмидт Неельсон К. Физиология животных. Приспособление и среда. -М., Мир, 1982. — Книга 1. — 416 с.

130. Шорников Б. С. Классификация и диагностика в биологическом эксперименте. М., Наука, 1989. — 140 с.

131. Шуваева В. Н. Реологические свойства крови при стрессорных сдвигах гемодинамики. Автореф. дис. . канд. биол. наук. — С. — Петербург, Ин — т физиологии им. И. П. Павлова, 1994. — 20 с.

132. Щепотин Б. М., Ена Я. М., Зарицкая В. Н. Клинико гемореологиче-ские аспекты течения гипертонической болезни. // Кардиология. — 1989. -29, №9.-С. 18-21.

133. Экологическая физиология животных. Часть II. Физиологические системы в процессе адаптации и факторы Среды обитания. В серии: Руководство по физиологии. Л., Наука, 1981. — 528 с.

134. Яковлев Г. М., Карлов В. А., Дьяконов М. М., Дикань В. Е. Типы кровообращения здорового человека: нейрогуморальная регуляция энергетического метаболизма в условиях основного обмена. // Физиология человека. 1991. — Т. 17. — № 4. — С. 88 — 104.

135. Abell L., Brodie В., е. a. A simplified method for estimation of total cholesterol in serum and demonstration of its specificity. // J. Biol. Chem. -1952,-V. 195.-p. 357-366.

136. Agam-G; Livne-AA Erythrocytes with covalently bound fibrinogen as a cellular replacement for the treatment of thrombocytopenia. // J. Eur. Clin. Invest. 1992. V. 2. — P. 105-112.

137. Bartoli V., Mannini L., Fantoni F., Lupi F. Rapporti fra viscosita ematica e patologia ischemica d'organa // Ric. clin. e lab. 1989. — 19, Supple. № 1. — P.41.51.

138. Calne D. B., Calne L. S. // Canad. J. Neurol. Sci. 1988. — V. 15. — № 1.- P. 3-4.

139. Chabanel A., Glacet Bernard A., Leolong F. e. a. Increased red blood cell aggregation in retinal vien occlusion // Brit. J. Haematol. — 1990. — 75. — № 1. -P. 127-131.

140. Chien S. Interaction between red cell membranes. // Bioelectrochemistry and Bioenergetics. 1978. — V. 5. — № 2. — P. 317.

141. Chien S., Jan K. M. Ultrastructural basis of mechanism of rouleaux formation. // Microvasc. Res. 1973. — V.5. — № 2. — P. 155 — 166.

142. Devehat C. Le., Vimeux M., Khodabandelhou T. Aspects hemor-heologiques de l'insuffisance veineuse. // J. mal. vase. 1990. — 15. — № 4. -3.360-363.

143. Dintenfass L., Jedrzejczyk H., Willard A. Application of stereological methods to evaluation of aggregation of red cells in 12.5 mm slit: a photographic and statistical steady. // Biorheology. 1981. — V. 18. — № 3 — 6. — P. 387 — 404.

144. Dintenfass L., Jedrzejzyk H., Willard A. Photographic, stereological and statistical methods in evaluation of aggregation of red cells in disease: Part I. Kinetics of aggregation // Biorheology. 1982. — V. 19. — N 4. — P. 567 — 577.

145. Edzard E. Erythrozyten aggregation statt BKS? // Labor. Prax. Med. 1984. -V. 18.-№ 1.-P. 20-21.

146. Ernst F., Krauth U., Resch K. L., Paulsen H. F. Does blood rheology.biz revert to normal after myocardial infarction? // Brit. Heart J. . 1990. — 64. — № 4. — P. 248 – 250.

147. Goldstone J., Schmid-Schonbein H., Wells R. The rheology.biz of red blood cell aggregates. // Microvasc. Res. 1970. — V. 2. — № 3. — P. 273 -286.

148. Healy J. C. Etude experimentale des associations reversiblles entre lesglobules rouges. // These . doct. sci. phys. 1973, Univ. Paris. — 70 p.

149. Healy J. C. Quelques aspects biophysiques adhesions cellulaires.// J. Franc, de biophys. et med. nucleaire. 1977. — V. 1. — № 4.- P. 135 — 141.

150. Jendrassik L., Cleghorn R. // Biochem. J. 1936. — V. 289. — P.l.

151. Kiesewetter H., Jang F., Birk G. A., Schneider R., Bach R., Wenzel E. Haemorheological risk factors in arterial occlusive disease. // Ann. Haematol. 1991.-62, №2-3.-P. A55.

152. Kiesewetter H., Jang F., Kotitschke G., Nuttgens H. P., e. a. Prevalence, risk factors and rheological profile of arterial vascular disease; first results of the aachem study. // Folia Haemotol. (DDR). 1988. — 115, № 4. — P. 587 -593.

153. Kowal P. Disturbances in the physical properties of blood in ischemic stroke. //Neurol. Neurochir. Pol. 1993. — 27, № 5. P. 663 — 670.

154. Lampe L., Wienhold K., Meyer G., Baisch F., Maass H., Hollmann W., Rost R. Effects of simulated microgravity (HDT) on blood fluidity. //J. Appl. Physiol. 1992. — 73, № 4. P. 1366-1369.

155. Le Devehat C., Khodabandehlou T., Dougny M. Hemorheological parameters in isolated obesity. // Diabete. Metab. 1992. — 18, № 1. P. 43-47.

156. Lerche D. Electrostatic fixed charge distribution in the RBC glycocalyx and their influence upon the total free interaction energy. // Biorheology. -1984. — V. 21. — № 4. — P. 477 — 492.

157. Lerche D., Klaus H., Kunter U. Steady of aggregation of human red bloodcells. // Stud, bioph. 1976. — V. 56. — P. 21 — 25.

158. Lerche D. Modulation of cell cell interaction demands not only electrostatic and electrodynamic forces. A new biophysical model. // Studia bio-physica. — 1982. — V. 90. — P. 219 — 220.

159. Lerche D., Baumler H., Kucera W. e. a. Die Fliebeigenschaften von Blut und ihre Charakterisierung mittels hamorheologischer Methoden. // Folia Haematol. (DDR). 1989. — V. 116. — № 5. — P. 631 — 652.

160. Liu C., Su W. Changes in hemorrheology in urticaria. //Chin. Med. J. Engl. 1992. 105, №2. P. 144-146.

161. Palmer A. A., Jedrzeiezyk H. J. The influence of rouleaux on the resistance to flow through capillary channels at various shear rates. // Biorheology -1975.-V. 12.-P. 265 -270.

162. Petralito A., Tamburino C., Messina S., e. a. Aggregazione eritrocitaria e complicanze nella fase acuta dell'infarto del miocardio. // Acta cardiol. mediterr. 1986. — V. 4. — № 1. — P. 87 — 94.

163. Quemada D. Contraintes et vitesses de cisaillement assosiees a la destruction des agregates de globules rouges sanguins; un abord viscosimetrique. // C.r.Acad. sci. 1976. — D283.- №1.- P. 119-122.

164. Rampling M. W. Plasma protein induced aggregation of erythrocytes: itscauses, estimation and effects on blood flow. // Stud, biophys. 1989. — № 1 — 2.1. P. 91 94.

165. Redfield A. The evolution of the respiratory function of the blood. // Quart.

166. Rev. Biol. 1933.-V. 7. — P. 31.

167. Reinhart Wh. Hemorheology: blood flow hematology. //Schweiz. Med. Wochenschr. 1995. — 125, № 9. p. 387-395.

168. Scalak R. Aggregation and disaggregation of red blood cells. Biorheology. 1984.-21.-№4.-P. 463 -476.

169. Schabits J., Koall W., Kunsch R., Mampel E. Tromboembolische Risikofaktoren bei Nierentransplantierten hamorheologische Untersuchungen bei sekundärer Polyglobulie //Folia Haematol. (DDR). — 1989. — 116. — № 5. — C. 799-801.

170. Schmid-Schonbein H., Kline K. A., Volger E. Velocity of red cell aggregation (RCA): Photometric Determination of the half time and Aggregation Constant. // Bibl. anat. — 1975. — № 13.- P. 91 — 92.

171. Schmid-Schonbein H., Teitel P. The Aachen clinical hemorheology test profile: A proposal for the documentation of hemorheological data in clinical medicine. // Biorheology. 1984. — №1. — P. 49 — 62.

172. Simon J., Fabre J., Hoff H. La viscosita sanquine. Bases teoriques facteurs de variation.- Methodes de mesure. // Rev. med. Toulouse. — 1976. — V. 12.-№7. — P. 625 -633.

173. Soutani M. A quantitative observation of erythrocyte flow dynamics in mi-crovessels of isolated rabbit mesentery. Nippon-Seirigaku-Zasshi. 1994; 56(6): 181-95

174. Stolts J. F. Reproduction experimentale de l'agrégation intravasculaire des elemments figures du sung. // These. . Doct. Fac. pharm. Univ. Paris, 1969. — 71 p.

175. Stolts J. F., Donner M. Red blood cell aggregation: Measurements and clinical applications. // Turk. Saglik Bilimleri Derg. 1991. — 15. -№ 1. — P. 26-39.

176. Stoltz J. F., Donner M. New methods for approaching red blood cell aggregation in clinical practice // Proc. 9th Annu. Conf. IEEE Eng. Med and Biol. Soc., Boston, Mass., Nov. 13 16, 1987. Vol. 3. — New York, N.Y., 1987. — P. 1450- 1451.

177. Tranquilli A., Garzetti G., De Tommaso G., Boemi M., Lucino E., Fumelli P., Romanini C. Nifedipine treatment in preeclampsia reverts the increased erythrocyte aggregation to normal. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. — 167, № 4. P. 942-945.

178. Volger E., Schmid Schonbein H., Mehrishi J. M. Artificial red cell aggregation caused by reduced salinity: production of a polyalbumin. // Bibl. Anat. — 1973. — № 11. — P. 296 — 302.

179. Wegner M. A. Studies of autonomic balance: A summary/ //Psychophysiology. 1966. — vol. 2. — P. 286-294.[/su_spoiler]

180. Wells R. M. G., Forster M. E. Dependence of blood viscosity on haematocrit and shear rate in a primitive vertebrate. // J. experimental Biol. 1989. — V. 145. -P. 483-487.

181. Zijlstra W. G. Syllectometry, a new method for studying rouleax formation of red blood cells. // Acta Phys. Pharm. Necv. 1959. — V. 7. — P. 153.

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *